{"$schema":"https://www.lobbyregister.bundestag.de/json-schemas/R2.22/Lobbyregister-Registereintrag-schema-R2.22.json","source":"Deutscher Bundestag, Lobbyregister für die Interessenvertretung gegenüber dem Deutschen Bundestag und der 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Eine Nutzung ist nur im urheberrechtlich zulässigen Rahmen erlaubt.","text":"Position der Arbeitsgemeinschaft Therapie Seltene Erkrankungen (ATSE) zum Strategiepapier der Bundesregierung zur „Verbesserung der Rahmenbedingungen für den Pharmabereich in Deutschland“\r\nDie Arbeitsgemeinschaft Therapie Seltene Erkrankungen (ATSE) setzt sich für gute Rahmenbedingungen zur Erforschung und Entwicklung (F&E) von Arzneimitteln zur Behandlung von seltenen Erkrankungen, sogenannte Orphan Drugs, ein. Ziel der ATSE ist es, über die Besonderheiten von Orphan Drugs aufzuklären und die Versorgungssituation von Patientinnen und Patienten sowie deren Angehörigen in Deutschland stetig zu verbessern.\r\nDie pharmazeutische Industrie ist ein bedeutender und führender Sektor der deutschen Wirtschaft, dessen Stärke langfristig die Gesundheitsversorgung und den Wirtschaftsstandort maßgeblich beeinflusst. Vor diesem Hintergrund ist es besorgniserregend, dass der pharmazeutische Forschungs- und Entwicklungsstandort Deutschland global, insbesondere aber auch im Vergleich zu anderen europäischen Standorten, durch politische Entscheidungen bzw. den Mangel an innovationspolitischen Initiativen zusehends an Wettbewerbsfähigkeit verliert. Vor diesem Hintergrund begrüßt die ATSE das Engagement der Bundesregierung mit dem Strategiepapier zur „Verbesserung der Rahmenbedingungen für den Pharmabereich in Deutschland“ die Wettbewerbsfähigkeit der Branche zu stärken.\r\nIm Folgenden wird zu ausgewählten Vorhaben aus dem Strategiepapier Stellung bezogen, die direkten Einfluss auf das Innovationsmodell für Arzneimittel gegen seltene Erkrankungen haben. Damit möchte die ATSE einen aktiven Beitrag für eine erfolgreiche Umsetzung der Pharmastrategie und das Erreichen der damit verfolgten Ziele der Bundesregierung leisten.\r\nMangelhafte Änderungen am AMNOG als Gefahr für Orphan Drugs\r\n(Strategiepapier, Vorhabenbereich 7)\r\nZwar bestanden in den vergangenen Jahren hinsichtlich des Marktzugangs, der Erstattung, der Nutzenbewertung sowie der Preisbildung von neuen Arzneimitteln einigermaßen stabile Rahmenbedingungen in Deutschland. Allerdings zeigte sich bereits in den letzten Jahren, dass der Nutzenbewertungsprozess des Arzneimittelmarkt-Neuordnungsgesetzes (AMNOG) dem medizinischen Fortschritt zunehmend nicht mehr gewachsen ist. Die vielfältigen Bemühungen der forschenden Pharmaindustrie haben in den letzten Jahren erfreulicherweise zu mehr Zulassungen von Orphan Drugs geführt. Durch die Zunahme an Orphan Drugs, Gen- und Zelltherapien und dem Trend zur Präzisionsmedizin, stoßen die klassischen Pfade der Evidenzgenerierung jedoch häufiger an Grenzen. Für solche Therapien braucht es ein offeneres und flexibleres AMNOG. Das Inkrafttreten des GKV-Finanzstabilisierungsgesetzes (GKV-FinStG) Ende 2022 hat das AMNOG jedoch in die genau gegenteilige Richtung verändert. Statt dem notwendigen mehr, gibt es jetzt weniger Flexibilität. Die darin beschlossenen Maßnahmen führen unter anderem dazu, dass die Evidenzbesonderheiten von Orphan Drugs gegenüber „regulären“ Arzneimitteln im AMNOG noch weniger Berücksichtigung finden.\r\nDies reduziert bereits jetzt die wirtschaftliche Planbarkeit für Unternehmen, die in die langwierige und hochrisikobehaftete Erforschung und Entwicklung von Orphan Drugs investieren. Mittelfristig kann\r\n2\r\ndies auch dazu führen, dass der Zugang zu neuen, aber auch zu schon im Versorgungsalltag angekommenen Orphan Drugs, behindert wird. Zudem sind die Maßnahmen des GKV-FinStG unverhältnismäßig. Die GKV-Arzneimittelausgaben sind 2022 und 2023 real gesunken. Die Gesetzesbegründung einer „dynamischen Kostenentwicklung\" war daher unzutreffend. Wenn die pharmazeutische Industrie als eine Schlüsselindustrie Deutschlands gesehen wird, ist es entscheidend, stabile und planbare Rahmenbedingungen auch bei der Erstattung zu schaffen, die nicht zu Lasten des Anspruchs auf eine adäquate und am medizinischen Fortschritt ausgerichtete Gesundheitsversorgung von Menschen mit seltenen Erkrankungen gehen. Zwar geht die Bundesregierung mit dem vorgelegten Strategiepapier einen wichtigen ersten Schritt, dennoch sind die darin vorgebrachten Ansätze bei weitem nicht ausreichend, um den sehr besonderen Anforderungen bei Orphan Drugs gerecht zu werden.\r\nEvaluation der AMNOG-Reformen durch das GKV-FinStG\r\nBeim AMNOG-Verfahren handelt es sich um einen mindestens einjährigen Prozess. Von der Dossier-Einreichung bis zum vereinbarten Erstattungsbetrag bzw. (ggf. notwendigen) Schiedsstellenentscheidung vergehen formal 12-15 Monate. In der Praxis verlängert sich dieser Zeitrahmen regelmäßig. Mit Blick auf die vergangenen Monate zeigt sich, dass seit dem Inkrafttreten des GKV-FinStG fast kein Arzneimittel den vollständigen Prozess durchlaufen hat. Nur wenige Orphan Drugs haben einen Nutzenbewertungsbeschluss unter der neuen Rechtslage erhalten.\r\nWie im Evaluationsbericht des Bundesministeriums für Gesundheit (BMG) bereits dargestellt, greift der Evaluationszeitraum zu kurz für eine abschließende Bewertung, insbesondere im Hinblick auf die Absenkung der Umsatzschwelle für Orphan Drugs von 50 auf 30 Millionen Euro (Bundestag 2024). Die ATSE fordert daher, dass das BMG die Folgen des GKV-FinStG auf den AMNOG-Prozess auch in Zukunft weiter aufmerksam beobachtet. Die angekündigte Fortführung „in Form einer externen Evaluation“ in 2024 kann dabei nur ein erster Schritt sein und sollte unbedingt unter Beteiligung der betroffenen Stakeholder, insbesondere auch von Patientenvertretungen und der pharmazeutischen Industrie, umgesetzt werden. Zudem betrifft die Gesetzesänderung insbesondere Entscheidungen der Arzneimittelhersteller, zukünftig in die F&E von Orphan Drugs zu investieren. Auswirkungen des GKV-FinStG auf diese Entscheidungen können zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht abschließend und nur im Dialog mit Arzneimittelherstellern bewertet werden.\r\nBereits heute gibt es Indizien dafür, dass das GKV-FinStG im Zusammenspiel mit der unflexiblen AMNOG-Methodik für viele Orphan Drugs zu Problemen führt, die einen verspäteten oder ausbleibenden Zugang bedeuten könnten. Ein drastisches Beispiel dafür sind zwei CAR-T-Zelltherapien, die zwar vielversprechende Heilungschancen für einige Krebspatientinnen und -patienten bieten, die aufgrund der vom G-BA an die Evidenzgenerierung angelegten methodischen Ansprüche jedoch den Zusatznutzen abgesprochen bekommen haben.1 Ebenso ist eine Therapie für die seltene Erkrankung der Generalisierten Pustulösen Psoriasis, mit ähnlichen Herausforderungen konfrontiert. Zwar ist die Therapie für eine seltene Erkrankung indiziert, hält aber keinen Orphan Drug Status. Daher wurde die Therapie im AMNOG-Verfahren wie ein „reguläres“ Arzneimittel für verbreitete Indikationen behandelt. In der Folge kam der G-BA zum Ergebnis – kein Zusatznutzen. Das Präparat wurde vom Hersteller vom Markt genommen (Ärzteblatt 2023). Diese Fälle verdeutlichen die ernsthafte\r\n1 Tatsächlich sind beide Therapien ein Beispiel dafür, dass das AMNOG derzeit ethische Grenzen der Datengenerierung nicht akzeptieren möchte und nicht bereit ist die Bewertungsmethodik diesen Beschränkungen anzupassen. Unzureichend sind hier nicht die Studiendaten, sondern die Bewertungsmethodik.\r\n3\r\nProblematik eines starren Nutzenbewertungssystems in Deutschland, das den Zugang zu innovativen Therapien für seltenen Erkrankungen mit als auch ohne Orphan Drug Status behindert und die Versorgung betroffener Patientinnen und Patienten gefährdet (für weitere Informationen, siehe Anhang).\r\nSpeziell für Orphan Drugs bedarf es einer Rückkehr zur Umsatzgrenze von 50 Mio. €. Grundsätzlich ist eine Flexibilisierung der AMNOG-Methodik notwendig, um besonderen Therapiesituationen gerecht zu werden. Es sollte aus Sicht der ATSE nicht gewartet werden, bis die negativen Folgen unübersehbar eingetreten und empirisch leicht nachweisbar sind. Die hier aufgezeigten Beispiele zeigen ausreichend, welche Folgen das innovationsfeindliche GKV-FinStG und das reformbedürftige AMNOG hat. Mit dem Konzept AMNOG 2025 des vfa liegt eine Blaupause für eine innovationsfreundliche Reform des AMNOG vor (vfa 2023).\r\nSachgerechte Berechnung mit Nettoumsatzschwelle\r\nDarüber hinaus sollte fortan die Umsatzschwelle für Orphan Drugs nicht mehr am Apothekenverkaufspreis gemessen werden. Dieser enthält mit Mehrwertsteuer und Handelszuschlägen Preiselemente, welche nicht im Regelungskreis zwischen Krankenkassen und pharmazeutischen Unternehmen liegen. Auch in der Berechnung der Umsatzschwelle im stationären Bereich wird fälschlicherweise die Umsatzsteuer angesetzt, obwohl Arzneimittel, die vom Arzt im Rahmen der Behandlung abgegeben werden, steuerfrei sind. Um Änderungen in diesen Preiselementen neutral zu gestalten sowie gesetzliche und freiwillige Rabatte des pharmazeutischen Unternehmens an die gesetzlichen Krankenkassen zu berücksichtigen, sollte in Zukunft der Nettoumsatz des pharmazeutischen Unternehmers innerhalb der GKV maßgeblich sein für die Umsatzschwelle.\r\nAbsenkung des Herstellerabschlags\r\nDie Absenkung des Herstellerrabatts von 16% auf 7% in 2014 zeigte nicht nur eine erhebliche Entlastung für pharmazeutische Unternehmen. Auch volkswirtschaftlich war diese Maßnahme positiv, denn die Erhöhung des Herstellerrabatts um 1€ verursacht 2-3€ volkswirtschaftliche Einkommensverluste und Minderinvestitionen2. Um langfristig Investitionsanreize für Orphan Drugs zu steigern und die Patientenversorgung von Menschen mit seltenen Erkrankungen weiter zu verbessern, schlägt die ATSE vor, Orphan Drugs von der Abführung des Herstellerabschlags grundsätzlich auszunehmen.\r\nNotwendigkeit regulatorischer Anreize auch auf europäischer Ebene\r\n(Strategiepapier, Vorhabenbereich 5)\r\nDie ATSE begrüßt die Initiative der Bundesregierung attraktive Rahmenbedingungen für F&E in der EU zu schaffen und einen guten Zugang für Patientinnen und Patienten zu neuen Arzneimitteln zu gewährleisten. Dabei sollte allerdings beachtet werden, dass mit dem aktuellen Kommissionsentwurf zur EU Pharmaceutical Legislation vom 26. April 2023 eine adäquate Versorgung von Menschen mit seltenen Erkrankungen nicht sichergestellt werden kann. Trotz vieler guter Ansätze sorgt ein Teil der Regelungen nicht für positive Impulse bei der F&E von Orphan Drugs, sondern droht vielmehr das\r\n2 Dr. Schneider M. (2022). Gesamtwirtschaftliche und gesundheitswirtschaftliche Auswirkungen der Rabatte auf pharmazeutische Produkte – Gutachten für die Pharmainitiative Bayern. Aufgerufen am 25.01.2024 via https://www.pharmainitiative-bayern.de/wp-content/uploads/sites/5/2022/03/basys_gutachten_rabatte_23feb2022.pdf\r\n4\r\nPotential zu beschränken (siehe Position der ATSE zur EU Pharmaceutical Legislation). Die ATSE unterstützt die Haltung der Bundesregierung, die einer Verkürzung des Unterlagenschutzes kritisch gegenübersteht.\r\nAus Sicht der ATSE sollte die Bundesregierung die Ablehnung der Verkürzung des Unterlagenschutzes auch auf die von der EU-Kommission vorgeschlagene Verkürzung der Marktexklusivität für Orphan Drugs ausdehnen. Die Folgen der geplanten Verkürzung der Marktexklusivität wirken im Bereich der Orphan Drugs analog der Verkürzung des Unterlagenschutzes für den Gesamtmarkt. Sie schwächt den Schutz geistigen Eigentums im Bereich der Arzneimittel für seltene Erkrankungen und vermindert so die Anreize in die Forschung und Entwicklung von Orphan Drug zu investieren. Die europäische Orphan Drug Gesetzgebung war für die Patientinnen und Patienten mit seltenen Erkrankungen ein großer Erfolg. Dennoch bleibt noch viel zu tun. Nach wie vor fehlen für rund 90 Prozent der seltenen Erkrankungen Therapien. Es gibt daher keinen Grund, hier die Anreize zu reduzieren.\r\nFazit\r\nDas vorliegende Strategiepapier der Bundesregierung zur „Verbesserung der Rahmenbedingungen für den Pharmabereich in Deutschland“ weist bereits viele gute Ansätze auf. Allerdings wurde das Thema „Orphan Drugs\" aus Sicht der ATSE in der Strategie noch nicht ausreichend verankert. Hier bedarf es spezifischer Maßnahmen, die den Besonderheiten dieser Therapien - gerade in Erstattungsfragen und Fragen des Schutzes des geistigen Eigentums - gerecht werden. Des Weiteren sind die kleinen Patientenzahlen und die methodischen Herausforderungen zu berücksichtigen. Es braucht diese spezifischen Maßnahmen, damit die Versorgung von Patientinnen und Patienten mit seltenen Erkrankungen weiter verbessert werden kann und Innovationen bei diesen auch ankommen.\r\nZiel dieses Positionspapiers ist es, die Diskussion, um die adäquate Berücksichtigung von Orphan Drugs in der Pharmastrategie der Bundesregierung mit konkreten Vorschlägen zu beleben. Die ATSE bietet sich als Gesprächspartnerin an, um den komplexen Herausforderungen der Stärkung des Pharmastandorts Deutschland zu begegnen und die Versorgung von Menschen mit seltenen Erkrankungen auch in Zukunft sicherzustellen.\r\nKontakt\r\nATSE-Sekretariat\r\nRPP Deutschland GmbH\r\nDorotheenstraße 37, 10117 Berlin\r\nseltene-erkrankungen@atse.de\r\n+49 (0) 30 84 71 20 420\r\n5\r\nAnhang\r\nDie nachfolgenden zwei Beispiele zeigen, dass das GKV-FinStG im Zusammenspiel mit der unflexiblen AMNOG-Methodik Hersteller von Orphan Drugs zum Marktrückgang zwingen könnten:\r\nCAR-T-Zelltherapien, die heute i.d.R. Orphan Drugs sind oder bei seltenen Erkrankungen zum Einsatz kommen, stellen eine Durchbruchsinnovation dar, die die Hoffnung geben in manchen Indikationen die Krebserkrankung eines Teils der Patienten, die sonst i.d.R. nach wenigen Monaten verstorben wären, zu heilen. Dennoch wurden der Zusatznutzen der CAR-T-Zelltherapien BREYANZI® (Lisocabtagen maraleucel) und YESCARTA® (Axicabtagen-Ciloleucel) in einigen Indikationen3 als nicht belegt eingeschätzt. Die Ergebnisse der vorgelegten einarmigen Studien seien nach Auffassung des G-BA für die Bewertung des Zusatznutzens nicht geeignet, da sie keinen Vergleich gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ermöglichten. Die vorgelegten indirekten Vergleiche seien aufgrund einer fehlenden Vergleichbarkeit der jeweiligen Patientenpopulationen, sowie durch relevante Unterschiede zwischen den Studiendesigns der Studien zu den CAR-T-Zelltherapien mit erheblichen Unsicherheiten behaftet und nicht für die Nutzenbewertung geeignet. Dem gegenüber äußerte sich Prof. Glaß von der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Hämatopoetische Stammzelltransplantation und Zelluläre Therapie e. V. (DAG-HSZT) und Chefarzt der Klinik für Hämatologie und Stammzellentransplantation am Helios Klinikum Berlin-Buch in der AMNOG-Anhörung zu einem der hier beispielhaft genannten Produkte wie folgt: „Komparative Studien mit CAR-T-Zell-Therapien […] und den klassischen Immun-Chemotherapien wird es auch in Zukunft nicht geben, weil solche Studien von keiner Ethikkommission akzeptiert werden würden. Sie können kurative Therapien mit einem Potenzial von 30 bis 40 Prozent Langzeitüberleben nicht in Beziehung zu Therapien setzen, bei denen bisher eben kein Langzeitüberleben darstellbar war, weder in Real-World-Analysen noch in Studien [...]. Man muss sich bei dieser Fragestellung mit dem an Evidenz begnügen, was jetzt zur Verfügung steht.“ Da die Produktionskosten von CAR-T-Zelltherapien erheblich sind, besteht hier die Gefahr, dass aufgrund der negativen G-BA Bewertung Erstattungsbeträge zustande kommen, die einen Verbleib am Markt unmöglich machen.\r\nEin weiteres Beispiel für die möglichen Folgen des GKV-FinStG auf Orphan Drugs ist Spesolimab (Spevigo®). Dies ist die erste zielgerichtete zugelassene Therapie zur Behandlung von akuten Verschlechterungen der Generalisierten Pustulösen Psoriasis (GPP) - einer systemischen, potenziell lebensbedrohlichen, seltenen Hauterkrankung. International wurde Spevigo® mehrfach als besondere Innovation ausgezeichnet, ist u.a. in den USA, China und Europa zugelassen und stellt für die betroffenen Patientinnen und Patienten einen bedeutenden Therapiedurchbruch dar. In seinem Beschluss zur Nutzenbewertung am 20.7.2023 hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) für Spevigo® keinen Zusatznutzen anerkannt. Hintergrund ist, das Spevigo® zwar für eine schwere seltene Erkrankung zum Einsatz kommt, aber nicht über den Orphan Drug Status verfügt. Das Beispiel stellt dar, was auch Herstellern passieren kann, deren Orphan Drug die 30 Mio. € Grenze überschreitet. Als Konsequenz dieser Entscheidung hat der Hersteller sich entschieden, Spevigo® vom deutschen Markt zu nehmen. Die Entscheidung des G-BA gegen Spevigo® ist aus Sicht des Herstellers ein weiterer Beleg dafür, dass sich der starre Nutzenbewertungsprozess in Deutschland nicht am Patientenbedarf orientiert. Das System verhindert den Zugang zu innovativen, hochwirksamen Therapien und\r\n3 Hier einschlägige Indikationen von BREYANZI®: Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom, primär mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom und follikuläres Lymphom Grad 3B, nach ≥ 2 Vortherapien; BREYANZI wird für seltene Erkrankungen eingesetzt, es hat jedoch nicht den Orphan Drug Status. Und von YESCARTA®: Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom und primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom, nach mind. 2 Vortherapien; YESCARTA hat die 30 Mio. € Umsatzgrenze überschritten.\r\n6\r\ngefährdet die Versorgung der Patienten hierzulande. Das Nutzenbewertungssystem müsse, so das Unternehmen weiter, dringend geändert werden. Vor allem für neuartige Therapien und im Bereich seltener Erkrankungen bräuchten im Nutzenbewertungsprozess mehr Spielraum und Flexibilität, damit es nicht zur kategorischen Ablehnung verfügbarer Evidenz kommt. 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Weiterhin postuliert das IQWiG, dass die Ergebnisse einer regulären Nutzenbewertung potenzielle Fehleinschätzungen des bisherigen Bewertungsverfahrens korrigieren könnten.\r\nDie ATSE widerspricht diesen Thesen und argumentiert, dass der Ansatz des IQWiG unrealistische Evidenzanforderungen an Orphan Drugs stellt und dadurch die Wahrscheinlichkeit von Bewertungsfehlern erhöht, anstatt sie zu vermindern. Die besonderen Herausforderungen bei der Evidenzgenerierung für Arzneimittel gegen seltene Erkrankungen erfordern unweigerlich eine angepasste Bewertungsmethodik, die dem Umstand kleinster Patientengruppen gerecht wird. Die Orphan Drug Regelung im AMNOG ist somit keine „Privilegierung“ oder „Sonderregelung“, sondern eine sachlich begründete Anerkennung des Zusatznutzens entsprechender Arzneimittel unter Berücksichtigung geltender EU-Gesetzgebung. Der Weg des IQWiG, einen methodischen „one size fits all\"-Ansatz zu verfolgen, ist für Orphan Drugs besonders ungeeignet und kann zu falsch negativen Bewertungen führen.\r\nIn der Folge könnte eine Umsetzung der Empfehlungen des IQWiG zu Versorgungslücken bei seltenen Erkrankungen führen, da aufgrund der pauschalen Evidenzanforderung wie bei „Volkskrankheiten“, ihre Produkte aufgrund einer nicht nutzenadäquaten Preisbildung möglicherweise vom Markt nehmen könnten. Für diesen Bereich braucht es nicht mehr (Zugangs-)Hürden, sondern mehr Förderung: Die ATSE schlägt stattdessen vor, die Umsatzgrenze wieder auf 50 Millionen Euro anzuheben und die Bewertungsmethodik des AMNOG für Orphan Drugs flexibler zu gestalten, um eine bessere Versorgung von Patientinnen und Patienten sicherzustellen und therapeutische Innovation in diesem Bereich zu fördern.\r\nDie ATSE betont mit dieser Stellungnahme, dass eine Abschaffung der Orphan Drug Regelung im AMNOG und die Einführung einer direkten, regulären Nutzenbewertung absolut nicht im Interesse der Versorgung von Patientinnen und Patienten mit seltenen Erkrankungen ist. Die ATSE fordert alternative Lösungen, um die Versorgungssituation zu verbessern und Innovation zu fördern.\r\n2\r\nIm ersten Teil dieser Stellungnahme wird zunächst die Argumentation des IQWiG skizziert, um im zweiten Teil die analytische Gegenposition der ATSE zu erläutern. Der Anhang enthält Beispiele, die die Argumentation der ATSE auch praktisch verständlich machen.\r\nHintergrund der ATSE-Stellungnahme\r\nDer Bericht des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit dem Titel „Preis- und Kostenentwicklung von Orphan Drugs\" vom 17.01.2024 untersucht den Einfluss von Folgebewertungen von Orphan Drugs nach der Überschreitung der gesetzlichen Umsatzschwelle auf die Höhe der Erstattungsbeträge.\r\nAus der Analyse leitet das IQWiG die politische Forderung ab, dass alle Orphan Drugs eine reguläre Nutzenbewertung durchlaufen sollten. Faktisch würde damit die bewährte und erfolgreiche Orphan Drug Regelung des AMNOG abgeschafft werden, die dazu geführt hat, dass Deutschland europaweit die höchste und schnellste Verfügbarkeit von in der EU zugelassenen Orphan Drugs aufweist.\r\nDie Grundlage der Analyse und der politischen Forderung des IQWiG bildet unter anderem ein früherer Rapid Report aus dem Jahr 2014 und ein Arbeitspapier von 2021. In beiden Papieren wird argumentiert, dass es keine wissenschaftliche Begründung für eine unterschiedliche Herangehensweise bei der Bewertung von medizinischen Interventionen für seltene und nicht seltene Erkrankungen gäbe1,2. Als Konsequenz aus dieser Argumentation fordert das IQWiG, den vermeintlichen „Sonderweg“ für Orphan Drugs im AMNOG zu beenden und eine reguläre Nutzenbewertung bei allen Orphan Drugs durchzuführen. Derzeit gilt für Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens bis zu einer jährlichen Umsatzgrenze von 30 Mio. € der medizinische Zusatznutzen im AMNOG durch die Zulassung als belegt.\r\nTeil 1: Position und Argumentation des IQWiG\r\nNachfolgend wird insbesondere anhand von Originalzitaten die Position und Argumentation des IQWiG in Bezug auf die AMNOG-Nutzenbewertung von Orphan Drugs skizziert:\r\n−\r\nLaut des IQWiG wird der „echte” Zusatznutzen von Orphan Drugs erst nach der regulären AMNOG-Bewertung festgestellt:\r\n„Es kann geschlussfolgert werden, dass das umfassende Ziel des AMNOG, den Preis eines Arzneimittels u. a. am Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie auszurichten, erst mit einer zeitlichen Verzögerung durch die nachgelagerte reguläre Nutzenbewertung erreicht wird.”3 – IQWiG-Arbeitspapier (2024), S. 32\r\n1 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) (2024). Bewertung und Auswertung von Studien bei seltenen Erkrankungen. Abgerufen am 25.03.204 unter: https://www.iqwig.de/download/mb13-01_rapid-report_studien-bei-seltenen-erkrankungen.pdf\r\n2 IQWiG (2021). Evidenz zu Orphan Drugs. Abgerufen am 25.03.2024 unter: https://www.iqwig.de/download/ga21-01_evidenz-zu-orphan-drugs_arbeitspapier_v1-0.pdf\r\n3 IQWiG (2024). Preis- und Kostenentwicklung von Orphan Drugs. Abgerufen am 25.03.2024 unter: https://www.iqwig.de/download/ga22-01_preisund-kostenentwicklung-von-orphan-drugs_arbeitspapier_v1-0.pdf\r\n3\r\n−\r\nDas IQWiG sieht keinen wissenschaftlichen Grund, angepasste Evidenzanforderungen bei Orphan Drugs zu verlangen:\r\n„Unsere aktuelle Analyse belegt erneut, dass auch Orphan Drugs eine reguläre Nutzenbewertung durchlaufen können und sollten – und zwar alle“4 – Dr. med. Thomas Kaiser, Institutsleiter des IQWiG (Pressemitteilung 2024)\r\n−\r\nDie Ergebnisse werden als Korrektur von potenziellen Fehleinschätzungen eines „fiktiven\" Zusatznutzens durch die reguläre Nutzenbewertung interpretiert:\r\n„Mit den regulären Nutzenbewertungen kann durch die Benennung einer zweckmäßigen Vergleichstherapie eine potenziell fehlerhafte Einschätzung eines „fiktiven“ Zusatznutzens durch die vorangegangene eingeschränkte Bewertung korrigiert werden. Hierzu zeigt die vorliegende Analyse, dass für die Fälle, in denen der Zusatznutzen nicht nachgewiesen werden kann, nochmalige Preissenkungen die Folge sind. Auf der anderen Seite resultieren Preissteigerungen im Falle eines nun höheren abgeleiteten Zusatznutzens.”2 – IQWiG-Arbeitspapier (2024), S. 31\r\nTeil 2: Analytische Gegenposition der ATSE\r\nDie Thesen und Aussagen des IQWiG vermögen analytisch nicht zu überzeugen und sind zum Teil sachlich nicht zutreffend. Die Umsetzung der IQWiG-Forderungen würde bedenkliche Folgen für die Versorgung von Patientinnen und Patienten mit seltenen Erkrankungen haben.\r\nUnrealistische Evidenzanforderungen an Orphan Drugs\r\nDas IQWiG bewertet Arzneimittel in erster Linie nach einem methodischen „one size fits all”-Ansatz. Dieser zielt darauf ab, einen Zusatznutzen nur dann anzuerkennen, wenn dieser durch strikte und rigide, direkt-vergleichende Evidenz mittels Randomized Controlled Trials (RCTs) gestützt wird. Eine solche Vorgehensweise minimiert zwar den α-Fehler, also die Wahrscheinlichkeit, ein Arzneimittel ohne Zusatznutzen fälschlicherweise als nützlich zu bewerten. Allerdings erhöht sich damit auch die Wahrscheinlichkeit, eine Intervention mit Zusatznutzen als eine solche ohne belegten Zusatznutzen einzustufen (β-Fehler).\r\nDie These des IQWiG, es gäbe keine wissenschaftliche Begründung für eine unterschiedliche Herangehensweise bei der Bewertung von Orphan Drugs, ist wissenschaftstheoretisch zweifelhaft5.\r\nBei der Bewertung von Arzneimitteln im AMNOG besteht ein Entscheidungsdilemma, auch „AMNOG-Dilemma“ genannt, welches sich wie folgt beschreiben lässt:\r\n−\r\nJe höher die Anforderungen (Ergebnissicherheit) sind, die zum Nachweis eines Zusatznutzens verlangt werden, desto geringer wird die Wahrscheinlichkeit, ein Arzneimittel ohne Zusatznutzen fälschlicherweise als nützlich zu bewerten (Minimierung des α-Fehlers).\r\n4 IQWiG (2024). Das AMNOG wirkt… bei Orphan Drugs oft erst später. Abgerufen am 25.03.2024 unter: https://www.iqwig.de/presse/pressemitteilungen/pressemitteilungen-detailseite_112512.html\r\n5 Jäcker, A. (2020). Das AMNOG-Dilemma der Frühen Nutzenbewertung – Ökonomische Überlegungen zu strittigen Methodenfragen. Recht und Politik im Gesundheitswesen. Band 26. Heft 2.\r\n4\r\n−\r\nAndererseits erhöht sich mit dem Ausmaß der verlangten Anforderungen (Ergebnissicherheit) in der frühen Nutzenbewertung auch die Gefahr, eine Intervention mit Zusatznutzen als eine solche ohne belegten Zusatznutzen einzustufen (β-Fehler).\r\nZiel jeder Zusatznutzenbewertung sollte es sein, die Wahrscheinlichkeit, einen dieser beiden grundsätzlichen Fehler zu begehen, insgesamt zu minimieren. Dabei gilt es auch, die Folgen des jeweiligen Fehlers für die Patientinnen und Patienten in der konkreten Krankheitssituation zu berücksichtigen.\r\nDa sich Krankheiten in ihrer Schwere unterscheiden, sollten sich – anders als vom IQWiG unterstellt – auch die bei der Zusatznutzenbewertung verlangten Anforderungen (Ergebnissicherheit) abhängig von der Krankheitssituation unterscheiden.\r\nOrphan Drugs sind immer für Erkrankungen bestimmt, die lebensbedrohend sind oder zu einer chronischen Invalidität führen. Das Begehen eines β-Fehlers bei Orphan Drugs ist daher für Betroffene mit sehr negativen z.T. existenziellen Folgen verbunden. Es ist daher rational und im Patientinnen- und Patienteninteresse bei Orphan Drugs geringere Anforderungen (Ergebnissicherheit) zu verlangen, um einen Zusatznutzen anzuerkennen, als bei weniger schwerwiegenden Erkrankungen.\r\nHinzu kommt, dass sich gerade bei Orphan Drugs die Erhebung klinischer Daten meist deutlich von anderen Arzneimitteln unterscheidet, woraus sich natürliche Einschränkungen für die Datengenerierung ergeben. So ist aufgrund der geringen Patientinnen- und Patientenzahlen und der Schwere der Erkrankungen die Evidenzgenerierung in Form von RCTs bei vielen Orphan Drugs erheblich beeinträchtigt. Bei seltenen Erkrankungen sind die Patientinnen- und Patientenpopulationen klein, heterogen und oft räumlich weit verteilt, wodurch auch die Beteiligung von genügend Studienzentren erschwert wird.6\r\nEine kürzlich veröffentlichte Studie konnte aufzeigen, dass die Bestrebungen RCTs durchzuführen auch bei seltenen Erkrankungen grundsätzlich vorhanden sind.7 Allerdings zeigt die Studie auch, dass die Durchführung einer Studie im RCT- oder Nicht-RCT-Design mit der Häufigkeit der seltenen Erkrankung assoziiert ist. Mit anderen Worten: Je seltener die Erkrankung, desto schwieriger ist die Durchführung einer RCT. Zudem stoßen die Studien für seltene Erkrankungen häufig an ihre Grenzen: Vergleichsstudien in Indikationen, in denen keine Alternativtherapien zur Verfügung stehen, was bei zwei Dritteln der Fälle der Sachverhalt ist, können, falls überhaupt möglich, ausschließlich im Vergleich zur „Best Supportive Care“ durchgeführt werden. In besonders kleinen Patientenpopulationen stellt sich grundsätzlich die Frage der Aussagekraft der RCT-generierten Daten. Einerseits ist in den daraus resultierenden kleinen Studien trotz Randomisierung eine unbalancierte Verteilung potentieller Störfaktoren (sogenannte Confounder) nicht vermeidbar, was zu deutlichen Verzerrungen bei Endpunkten führen kann und andererseits erschwert die geringe Größe der Studienarme die Detektion von (insbesondere seltene und schwere) unerwünschten Ereignissen. Dieser Umstand führt dazu, dass der Zusatznutzen aufgrund der reduzierten Aussagekraft kleiner Studien abschließend nicht\r\n6 Vom IQWiG werden ab und zu Beispiele öffentlich hervorgehoben, bei denen auch bei einem Orphan Drug oder in besonderen Therapiesituationen eine RCT durchgeführt wurde. Daraus wird dann der Schluss hergeleitet, dass RCTs generell bei Orphan Drugs möglich wären. Es ist jedoch unzulässig, von Einzelbeispielen, in denen es aus bestimmten Gründen möglich war, eine RCT aufzulegen, auf alle Fälle zu schließen. Generell gilt, dass bei vielen Orphan Drug die Durchführung von RCTs nicht möglich ist. Daran ändern auch Einzelfälle nichts, in denen dies anders war.\r\n7 Müller, Fanter, Knierim (2023). Analyse von Orphan-Drug-Verfahren in der frühen Nutzenbewertung: RCTs versus best-verfügbare vergleichende Evidenz. Abgerufen am 22.05.2024 unter: https://www.monitor-versorgungsforschung.de/abstract/analyse-von-orphan-drug-verfahren-in-der-fruehen-nutzenbewertung-rcts-versus-best-verfuegbare-vergleichende-evidenz/\r\n5\r\nbeurteilt werden konnte (siehe Beispiele im Anhang). Vor diesem Hintergrund sollte hinterfragt werden, ob andere Formen der Evidenzgenerierung den RCT vorzuziehen sind. Ethische Überlegungen sind ebenfalls von Bedeutung und können dazu führen, dass diese Art von Studien kaum realisierbar sind. Zum Beispiel wäre es ethisch problematisch, schwer erkrankten Patientinnen und Patienten im Kontrollarm einer vergleichenden Studie eine womöglich erstmalig verfügbare Therapie vorzuenthalten. Auch innerhalb der RCT-generierten Evidenz der Orphan Drug Verfahren, in denen die Wirkstoffe entweder als placebokontrollierte oder aktivkontrollierte Studie durchgeführt wurden, zeigt die Analyse, dass die Häufigkeit der Krankheit eine wichtige Rolle spielt. Insgesamt bestätigt die Arbeit, dass für die Durchführung von RCT die Höhe der Prävalenz einen limitierenden Faktor darstellt und damit die Pauschalforderung nach RCT durch ODs teilweise nicht realisierbar sind.\r\nWegen der existenziellen Folgen falsch negativer Bewertungen bei lebensbedrohlichen oder zu einer Invalidität führenden seltenen Erkrankungen und der ethischen sowie praktischen Grenzen der Evidenzgenerierung ist es daher notwendig, die Besonderheiten der Evidenzgenerierung bei Orphan Drugs anzuerkennen und den Nutzen sowie die Risiken eines neuen Wirkstoffs entsprechend anders zu bewerten. Arzneimittel gegen seltene Erkrankungen sollten einen funktionierenden Erstattungsrahmen erhalten, um die Bereitstellung von Therapielösungen gegen seltene Erkrankungen heute, aber auch in Zukunft, sichern zu können. Ziel muss es sein, die akzeptierte Ergebnissicherheit und damit die Frage, ob auch nicht RCT-Evidenz und/oder Surrogat-Parameter anerkannt werden, so zu wählen, dass die Wahrscheinlichkeit, einen α- oder β-Fehler bei der AMNOG-Nutzenbewertung zu begehen – unter Berücksichtigung der Folgen dieser Fehler in der konkreten Behandlungssituation – minimiert wird. Eine einseitige Vermeidung falsch positiver Ergebnisse im „one size fits all”-Ansatz wird diesem Ziel nicht gerecht.\r\nOrphan Drug Regelung im AMNOG ist kein Privileg\r\nUm den Orphan Drug Status zu erhalten, muss auf europäischer Ebene der Zusatznutzen nachgewiesen werden: Mit der Vergabe des Orphan Drug Status nach einer umfänglichen Bewertung durch die European Medicines Agency (EMA) gilt der Zusatznutzen des Wirkstoffs als belegt, sofern keine zufriedenstellende Therapie der betreffenden Erkrankung vorhanden ist oder, falls es bereits eine zugelassene Therapie gibt, das Orphan Drug nachweislich einen signifikanten Zusatznutzen gegenüber der zugelassenen Standardtherapie hat. Der Grundgedanke der im Jahre 2000 eingeführten EU-Verordnung 141/2000 für Orphan Drugs war es, die Besonderheiten der Evidenzgenerierung bei Orphan Drugs anzuerkennen. Aufgrund dieser EU-Gesetzgebung sind seitdem bis Ende 2023 mehr als 230 Orphan Drugs gegen mehr als 170 Krankheiten zugelassen worden. Die nachgelagerte nationale Regulierung hierfür im AMNOG ermöglicht die Berücksichtigung dieses Zusatznutzens, um Doppelarbeit zu vermeiden. Die Regulierung privilegiert somit nicht die Orphan Drugs, sondern ist schlicht eine konsequente Anwendung von EU-Recht. Eine aktuelle Studie zeigt, dass die Orphan Drug Regelung des AMNOG unter Annahme der Orphan Drug-Umsatzschwelle von 50 Mio. € grundsätzlich funktioniert und sich bewährt hat8. Deutschland hat die höchste Verfügbarkeit der in der EU zugelassenen Orphan Drugs. Gleichzeitig sind seit AMNOG-Einführung die inflationsbereinigten normalisierten Behandlungskosten für Orphan Drugs (d.h. der sogenannte Budget Impact pro Arzneimittel für seltene Erkrankungen) sowohl im Hinblick auf den\r\n8 Maag, Höer, Müller (2024). Preisregulierung durch Nutzenbewertung bei seltenen Erkrankungen. Abgerufen am 28.05.2024 unter: https://www.monitor-versorgungsforschung.de/wp-content/uploads/2024/04/MOVS-202403_MHM_OF_080424.pdf\r\n6\r\nEinführungspreis (minus 25%) als auch auf den Erstattungsbetrag (minus 6%) gesunken. Dies verdeutlicht, dass die vermeintliche Privilegierung nicht in unverhältnismäßigen Kosten resultiert.\r\nNicht nutzenadäquate Erstattungsbeträge sorgen für Versorgungslücken bei seltenen Erkrankungen\r\nDie oben genannten Herausforderungen in der Nutzenbewertung für den Bereich der seltenen Erkrankungen führen dazu, dass die festgelegten Erstattungsbeträge bei Bewertungen über der Umsatzgrenze oft nicht nutzenadäquat sind, sondern unter dem Niveau liegen, das dem tatsächlichen Wert entspricht. Eine mögliche Konsequenz ist, dass Hersteller ihre Orphan Drugs vom Markt nehmen müssen (siehe Beispiele im Anhang). Dies verringert den Anreiz für Investitionen in die Erforschung und Entwicklung von Orphan Drugs erheblich. Als Ergebnis verschlechtert sich die Versorgungssituation von Patientinnen und Patienten mit seltenen Erkrankungen, was dem politisch angestrebten Ziel, die Versorgung zu verbessern, widerspricht und es sogar konterkariert.\r\nFazit\r\nDie hier durchgeführte Analyse hat gezeigt, dass die Orphan Drug Regelung des AMNOG, wonach der Zusatznutzen bis zu einer Umsatzgrenze von 30 Mio. € mit der Zulassung als belegt gilt, kein Privileg ist. Sie ist vielmehr sachlich begründet, da der Vergabe des Orphan Drug Status durch die EMA eine Zusatznutzenbewertung zugrunde liegt. Der Zusatznutzen von Orphan Drugs ist daher auch unterhalb der 30 Mio. € Grenze keine Fiktion.\r\nDie Aufgabe der Umsatzgrenze – wie vom IQWiG angeregt – wäre daher keine gute Idee. Sie würde zu unnötigen Doppelbewertungen führen. Zudem ist nach Auffassung der ATSE der methodische Bewertungsansatz des IQWiG weder wissenschaftstheoretisch noch praktisch für alle Orphan Drugs geeignet. Er berücksichtigt weder die praktischen Probleme der Evidenzgenerierung ausreichend noch kalkuliert er die besonders gravierenden Folgen falsch negativer Bewertungen bei Orphan Drugs mit ein. Daher sind die vom IQWiG formulierten Thesen zu Orphan Drugs („Zusatznutzen ist nur fiktiv, nur eine volle AMNOG-Nutzenbewertung kann den Zusatznutzen erfassen und AMNOG-Ziele auch bei ODs verwirklichen, etc.“) nach Auffassung der ATSE nicht zutreffend.\r\nIm Interesse einer guten Versorgung von Patientinnen und Patienten mit seltenen Erkrankungen mit Orphan Drugs und zur Förderung weiterer dringend notwendiger Innovationen in diesem Bereich ist es vielmehr notwendig, die Umsatzgrenze wieder auf 50 Mio. € anzuheben und auf Basis des Apothekeneinkaufspreises zu berechnen. Zudem sollte die AMNOG-Bewertungsmethodik für Orphan Drugs oberhalb der 50 Mio. € Grenze flexibilisiert werden. Hierzu erarbeitet der vfa gerade im Rahmen des Konzepts „AMNOG 2025“ methodische Vorschläge für besondere Therapiesituationen, auf die hier verwiesen werden soll.\r\n7\r\nÜber uns\r\nDie Arbeitsgemeinschaft Therapie Seltene Erkrankungen (ATSE) setzt sich seit Jahren für die Erforschung und Entwicklung von Arzneimitteln zur Behandlung von seltenen Erkrankungen, sogenannte Orphan Drugs, ein. Das Ziel der ATSE ist es, die Gesellschaft und die Politik über die Besonderheiten von Orphan Drugs aufzuklären, um damit die Versorgungssituation von Patientinnen und Patienten in Deutschland stetig zu verbessern.\r\nKontakt\r\nATSE-Sekretariat\r\nRPP Deutschland GmbH\r\nDorotheenstraße 37, 10117 Berlin\r\nseltene-erkrankungen@atse.de\r\n+49 (0) 30 84 71 20 420\r\n8\r\nAnhang\r\nWarum es bei Orphan Drugs geringerer Anforderungen an die Evidenz bedarf, um einen Zusatznutzen auszusprechen, wird sehr deutlich, wenn konkrete Beispiele aus der Bewertungspraxis des AMNOG betrachtet werden.\r\nBeispiel Olipudase alfa (Xenpozyme®)\r\nBei Olipudase alfa (Xenpozyme®) wurde trotz OD-Status eine RCT durchgeführt. Das ist in Ausnahmefällen auch bei Orphan Drugs möglich. Es ist aber eben nicht die Regel. Bei ODs sind aber RCTs naturgemäß klein (d.h. wenig Patientinnen und Patienten). Das IQWiG sagt, das würde es akzeptieren. In der Praxis zeigt sich aber, dass in verschiedenen Orphan-Verfahren mit einer begrenzten Anzahl an Studienteilnehmenden die Aussagekraft der Studienergebnisse herabgestuft wurde. Dies führte dazu, dass lediglich ein nicht-quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt werden konnte, wie beispielsweise im Fall von dem Wirkstoff Olipudase alfa.\r\nBeispiel Vosoritid (Voxzogo®)\r\nAls weiteres Beispiel gilt der Wirkstoff Vosoritid, der zur Behandlung von Achondroplasie zugelassen ist, einer seltenen Erkrankung, die bei Patientinnen und Patienten ab 4 Monaten, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind, zu disproportioniertem Kleinwuchs führt9. Das IQWiG bewertete Vosoritid zweimal innerhalb kurzer Zeit: Zum einen aufgrund des Überschreitens der 30-Millionen-Umsatzschwelle und zum anderen wegen einer Indikationserweiterung (Einsatz bereits ab einem Alter von 4 Monaten statt zuvor 2 Jahren), wobei die letzte Bewertung bis Mitte Mai 2024 lief 10,11.\r\nIn der ersten Bewertung erkannte das IQWiG an, dass Vosoritid das Längenwachstum fördert, wobei der Effekt sich über die Jahre akkumuliert12. Trotz positiver Einschätzungen für die Datenlage von zwei RCTs stufte das IQWiG den Zusatznutzen lediglich als „nicht quantifizierbar\" ein, da die endgültige Körpergröße der Patientinnen und Patienten derzeit nicht abzuschätzen sei.\r\nIn der zweiten Bewertung, die die Indikationserweiterung betrachtet, isolierte das IQWiG die Altersspanne zwischen 4 Monaten und 2 Jahren. Obwohl Langzeitdaten über 7 Jahre zeigten, dass der Effekt auf das Längenwachstum sich über die Jahre akkumulierte und ein früher Therapiestart die besten Ergebnisse erzielte, folgerte das IQWiG, dass die Ableitung eines Zusatznutzens für diese Altersgruppe nicht durch ausreichende Daten gestützt sei13. Diese Schlussfolgerung widerspricht der Entscheidung der European Medicines Agency (EMA), die basierend auf denselben Daten eine Zulassung für Kinder zwischen 4 Monaten und 2 Jahren aussprach und den Orphan Drug Status gewährte.\r\n9 European Medicines Agency (EMA) (2023). Voxzogo. Abgerufen am 23.04.2024 unter: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/voxzogo\r\n10 Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) (2024). Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Vosoritid (Neubewertung wegen Überschreitung der 30 Mio-€-Umsatzgrenze: Achondroplasie, ≥ 2 Jahre). Abgerufen am 23.04.2024 unter: https://www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/992/\r\n11 G-BA (2024). Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Vosoritid (Neues Anwendungsgebiet: Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre). Abgerufen am 23.04.2024 unter: https://www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/1018/\r\n12 IQWiG (2023). Vosoritid bei Achondroplasie: Hinweis auf Zusatznutzen für Kinder ab zwei Jahren. Abgerufen am 23.04.2024 unter: https://www.iqwig.de/presse/pressemitteilungen/pressemitteilungen-detailseite_106944.html\r\n13 IQWiG (2024). Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V. Abgerufen am 23.04.2024 unter: https://www.g-ba.de/downloads/92-975-7193/2023-12-01_Nutzenbewertung-IQWiG_Vosoritid_D-1008.pdf\r\n9\r\nBeispiel CAR-T-Zelltherapien\r\nCAR-T-Zelltherapien, die heute i.d.R. Orphan Drugs sind oder bei seltenen Erkrankungen zum Einsatz kommen, stellen eine Durchbruchsinnovation dar, die Hoffnung geben in manchen Indikationen die Krebserkrankung eines Teils der Patientinnen und Patienten, die sonst i.d.R. nach wenigen Monaten verstorben wären, zu heilen. Dennoch wurden die Zusatznutzen der CAR-T-Zelltherapien BREYANZI® (Lisocabtagen maraleucel) und YESCARTA® (Axicabtagen-Ciloleucel) in einigen Indikationen14 als nicht belegt eingeschätzt. Die Ergebnisse der vorgelegten einarmigen Studien seien nach Auffassung von G-BA und IQWiG für die Bewertung des Zusatznutzens nicht geeignet, da sie keinen Vergleich gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ermöglichten. Die vorgelegten indirekten Vergleiche seien aufgrund einer fehlenden Vergleichbarkeit der jeweiligen Patientinnen- und Patientenpopulationen, sowie durch relevante Unterschiede zwischen den Studiendesigns der Studien zu den CAR-T-Zelltherapien mit erheblichen Unsicherheiten behaftet und nicht für die Nutzenbewertung geeignet. Dem gegenüber äußerte sich Prof. Glaß von der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Hämatopoetische Stammzelltransplantation und Zelluläre Therapie e. V. (DAG-HSZT) und Chefarzt der Klinik für Hämatologie und Stammzellentransplantation am Helios Klinikum Berlin-Buch in der AMNOG-Anhörung zu einem der hier beispielhaft genannten Produkte wie folgt: „Komparative Studien mit CAR-T-Zell-Therapien […] und den klassischen Immun-Chemotherapien wird es auch in Zukunft nicht geben, weil solche Studien von keiner Ethikkommission akzeptiert werden würden. Sie können kurative Therapien mit einem Potenzial von 30 bis 40 Prozent Langzeitüberleben nicht in Beziehung zu Therapien setzen, bei denen bisher eben kein Langzeitüberleben darstellbar war, weder in Real-World-Analysen noch in Studien [...]. Man muss sich bei dieser Fragestellung mit dem an Evidenz begnügen, was jetzt zur Verfügung steht.“ Es besteht hier die Gefahr, dass aufgrund der negativen G-BA-Bewertung Erstattungsbeträge zustande kommen, die unterhalb des nutzenadäquaten Niveaus liegen mit daraus folgenden Risiken für die Patientinnen- und Patientenversorgung und die Innovationsanreize.\r\nBeispiel Spesolimab (Spevigo®)\r\nEin weiteres Beispiel für überzogene Evidenz-Anforderungen ist Spesolimab (Spevigo®). Dies ist die erste zielgerichtete zugelassene Therapie zur Behandlung von akuten Verschlechterungen der Generalisierten Pustulösen Psoriasis (GPP) - einer systemischen, potenziell lebensbedrohlichen, seltenen Hauterkrankung. International wurde Spevigo® mehrfach als besondere Innovation ausgezeichnet, ist u.a. in den USA, China und der EU zugelassen und stellt für die betroffenen Patientinnen und Patienten einen bedeutenden Therapiedurchbruch dar. In seinem Beschluss zur Nutzenbewertung am 20.7.2023 hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) für Spevigo® keinen Zusatznutzen anerkannt. Auch das IQWiG hat in seiner Nutzenbewertung keinen Zusatznutzen anerkannt. Hintergrund ist, das Spevigo® zwar für eine schwere seltene Erkrankung zum Einsatz kommt, aber nicht über den Orphan Drug Status verfügt. Das Beispiel verdeutlicht, mit welchen Konsequenzen Hersteller rechnen müssen, deren Orphan Drug die 30 Mio. € Grenze überschreitet. Als Konsequenz dieser Entscheidung hat der Hersteller sich entschieden, Spevigo® vom deutschen Markt zu nehmen. Die Entscheidung des G-BA gegen Spevigo® ist aus Sicht des Herstellers ein weiterer Beleg dafür, dass sich der starre Nutzenbewertungsprozess in Deutschland nicht am Patientinnen- und\r\n14 Hier einschlägige Indikationen von BREYANZI®: Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom, primär mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom und follikuläres Lymphom Grad 3B, nach ≥ 2 Vortherapien; BREYANZI wird für seltene Erkrankungen eingesetzt, es hat jedoch nicht den Orphan Drug Status. Und von YESCARTA®: Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom und primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom, nach mind. 2 Vortherapien; YESCARTA hat die 30 Mio. € Umsatzgrenze überschritten.\r\n10\r\nPatientenbedarf orientiert. Das System verhindert den Zugang zu innovativen, hochwirksamen Therapien und gefährdet die Versorgung der Patientinnen und Patienten hierzulande. Das Nutzenbewertungssystem müsse, so das Unternehmen weiter, dringend geändert werden. Vor allem für neuartige Therapien und im Bereich seltener Erkrankungen bedarf es im Nutzenbewertungsprozess mehr Spielraum und Flexibilität, damit es nicht zur kategorischen Ablehnung verfügbarer Evidenz kommt. Dieser Bewertung kann sich die ATSE nur anschließen.\r\nBeispiel Midostaurin\r\nMidostaurin ist einer der ersten Wirkstoffe, an dem die Folgen der Absenkung der Orphan Drug Grenze von 50 auf 30 Mio. € zu beobachten sind. Midostaurin, ein Wirkstoff, der für die akute myeloische Leukämie mit einer bestimmten Genmutation (FLT3-Mutation) zugelassen ist, bekam bei der Zusatznutzenbewertung des G-BA im Jahr 2018 einen „beträchtlichen“ Zusatznutzen zugewiesen. Nach Überschreitung der Umsatzschwelle von 30 Millionen Euro wurde der Wirkstoff nun erneut vom G-BA bewertet. Diesmal wurde kein Zusatznutzen vergeben mit der Begründung, dass der Therapiestandard, zu dem Midostaurin selbst zählt, sich seit der ersten Bewertung weiterentwickelt habe. In einer Pressemitteilung des G-BA vom 02.05.2024 bekräftigt Prof. Josef Hecken, unparteiischer Vorsitzender des G-BA, dass Midostaurin, kombiniert mit einer Chemotherapie, auch heute noch den aktuellen Therapiestandard bei der Indikation darstelle und trotzdem könne bei der erneuten Bewertung “bedauerlicherweise” kein Zusatznutzen abgebildet werden15. Der G-BA sieht sich also nicht in der Lage, einem Präparat, welches er selbst als Therapiestandard ansieht und dass daher logisch einen Zusatznutzen haben muss, einen Zusatznutzen nach seiner Bewertungsmethodik zu gewähren. Der G-BA beurteilt das Präparat wissentlich als falsch negativ und begeht somit sehenden Auges einen β-Fehler. Dieser Widerspruch zeigt erneut, dass die AMNOG-Methodik für die Bewertung von Orphan Drugs nicht geeignet ist und sich damit der „echte“ Zusatznutzen nicht abbilden lässt. Hier gerät die Methodik zum Selbstzweck.\r\n15 G-BA (2024). Behandlung der akuten myeloischen Leukämie: G-BA kann Wirkstoff Midostaurin keinen Zusatznutzen mehr bescheinigen. Abgerufen am 24.05.2024 unter: https://www.g-ba.de/presse/pressemitteilungen-meldungen/1184/"},"recipientGroups":[{"recipients":{"parliament":[{"code":"RG_BT_MEMBERS_OF_PARLIAMENT","de":"Mitglieder des Bundestages","en":"Members of parliament"}],"federalGovernment":[]},"sendingDate":"2024-10-07"}]},{"regulatoryProjectNumber":"RV0003487","regulatoryProjectTitle":"Weiterentwicklung des AMNOG mit stärkerem Fokus auf die Besonderheiten bei Orphan Drugs und anderen besonderen Therapiesituationen","pdfUrl":"https://www.lobbyregister.bundestag.de/media/6d/de/455167/Stellungnahme-Gutachten-SG2502110007.pdf","pdfPageCount":1,"text":{"copyrightAcknowledgement":"Die grundlegenden Stellungnahmen und Gutachten können urheberrechtlich geschützte Werke enthalten. Eine Nutzung ist nur im urheberrechtlich zulässigen Rahmen erlaubt.","text":"Innovation stärken, Versorgung sichern: Positionierung der ATSE zur Bundestagswahl 2025\r\nIn diesem Papier skizziert die Arbeitsgemeinschaft Therapie Seltene Erkrankungen (ATSE), die sich grundsätzlich für gute Rahmenbedingungen zur Forschung und Entwicklung (F&E) von Arzneimitteln zur Behandlung von seltenen Erkrankungen, sogenannte Orphan Drugs, einsetzt, die für sie relevanten Themen in der kommenden Legislaturperiode.\r\nUm das im europäischen Vergleich bisher gute Versorgungsniveau mit Orphan Drugs in Deutschland aufrechtzuerhalten, muss sichergestellt werden, dass global agierende pharmazeutische Unternehmen und hiesige Forschungseinrichtungen bestmögliche Rahmenbedingungen vorfinden. Es gilt, Strukturen zu modernisieren, dem medizinischen Fortschritt anzupassen und die Besonderheiten von Orphan Drugs – die speziell für kleine Patientengruppen mit oftmals langer Leidensgeschichte entwickelt werden – darin abzubilden. Zusätzliche Effekte von verlässlichen Konditionen sind die Stärkung des Pharmastandortes Deutschland mit tausenden Arbeitsplätzen, signifikanter Wertschöpfung und positiven Effekten für das Sozialversicherungssystem.\r\nDafür möchte die ATSE die folgenden Punkte in die politische Diskussion einbringen:\r\n❖\r\nFür die Berechnung der Umsatzschwelle muss dem Ziel entsprechend der Nettoumsatz des pharmazeutischen Unternehmers innerhalb der GKV anstelle des Apothekenverkaufspreises (inkl. aller Zuschläge) maßgeblich sein. Der Nettoverkaufspreis spiegelt den wahren Umsatz der pharmazeutischen Unternehmen wider und ist deshalb angemessen. Darüber hinaus muss die willkürlich gegriffene Schwelle, die den Nutzen in Abhängigkeit vom Umsatz stellt und grundsätzlich innovationsfeindlich ist, wieder von 30 auf 50 Mio. EUR angehoben werden. So könnte der intendierten Förderung der Orphan Drugs Rechnung getragen und der Zugang zu wichtigen Therapieoptionen weiterhin gesichert werden.\r\n❖\r\nSeit einigen Jahren zeigt sich, dass der Nutzenbewertungsprozess des Arzneimittelmarkt-Neuordnungsgesetzes (AMNOG) dem medizinischen Fortschritt zunehmend nicht mehr gewachsen ist. Der „One size fits all“-Ansatz des AMNOG wird den besonderen Therapiesituationen bei seltenen Erkrankungen oft nicht gerecht. Aus diesem Grund müssen die Evidenzanforderungen an Orphan Drugs angepasst werden: Statt oberhalb der Umsatzschwelle die Existenz von randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) zur Voraussetzung für die Gewährung eines Zusatznutzens zu machen, sollte die bestverfügbare Evidenz in der Nutzenbewertung bewertet werden.\r\n❖\r\nDie Anwendung der sogenannten „Leitplanken“ im AMNOG-Prozess, die mit dem GKV-Finanzstabilisierungsgesetz (GKV-FinStG) eingeführt wurden, sollten bei Arzneimitteln gegen seltene Erkrankungen keine Anwendung finden. Diese sind u.a. aufgrund der Bewertungsmethodik für Therapien, die nur bei kleinen Patientengruppen Anwendung finden, ungeeignet.\r\n❖\r\nDer Kombinationsrabatt muss abgeschafft werden. Es handelt sich um eine Doppelregulierung und Doppelbelastung, die sich nicht rechtssicher umsetzen lässt. Zudem sind Orphan Drugs vom Kombinationsrabatt besonders negativ betroffen, da sich bei ihnen die Maßnahmen des GKV-FinStG besonders negativ auswirken und kumulieren können (Absenkung der Umsatzschwelle, Leitplanken, Kombinations- und Verwurfs-Rabatt)."},"recipientGroups":[{"recipients":{"parliament":[{"code":"RG_BT_FRACTIONS_GROUPS","de":"Fraktionen/Gruppen","en":"Parliamentary parties/groups"},{"code":"RG_BT_MEMBERS_OF_PARLIAMENT","de":"Mitglieder des Bundestages","en":"Members of parliament"}],"federalGovernment":[]},"sendingDate":"2024-12-06"}]},{"regulatoryProjectNumber":"RV0003487","regulatoryProjectTitle":"Weiterentwicklung des AMNOG mit stärkerem Fokus auf die Besonderheiten bei Orphan Drugs und anderen besonderen Therapiesituationen","pdfUrl":"https://www.lobbyregister.bundestag.de/media/0e/73/602117/Stellungnahme-Gutachten-SG2508140012.pdf","pdfPageCount":3,"text":{"copyrightAcknowledgement":"Die grundlegenden Stellungnahmen und Gutachten können urheberrechtlich geschützte Werke enthalten. Eine Nutzung ist nur im urheberrechtlich zulässigen Rahmen erlaubt.","text":"ATSE-Stellungnahme zur IQWiG-Analyse zu Orphan Drugs: Fehlender Zusatznutzen und ungedeckter medizinischer Bedarf – oder ein IQWiG-Zirkelschluss?\r\n(Februar 2025)\r\nDie Arbeitsgemeinschaft Therapie Seltene Erkrankungen (ATSE) nimmt Stellung zur Publikation des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) vom Dezember 20241. Die Studie analysiert die Ergebnisse der AMNOG-Nutzenbewertungen für Orphan Drugs und deren Beitrag zur Deckung medizinischer Bedarfe. Die ATSE begrüßt die Auseinandersetzung mit diesem wichtigen Thema, sieht jedoch die Notwendigkeit, zentrale Punkte kritisch zu hinterfragen und zu ergänzen.\r\nZusatznutzenbewertung von Orphan Drugs\r\nDas IQWiG weist darauf hin, dass bei den meisten Orphan Drugs, die unterhalb der Umsatzgrenze von 30 Mio. € liegen und der Zusatznutzen daher gesetzlich als belegt gilt, im Rahmen der AMNOG-Bewertungen auf Basis der Indikationen ein „nicht quantifizierbarer“ Zusatznutzen festgestellt wurde. Diese Kategorie definiert jedoch, dass ein Zusatznutzen besteht, aber in seiner Ausprägung (zwischen „gering“ bis maximal „erheblich“) nicht exakt bewertet werden kann. Bei regulären Nutzenbewertungen von Orphan Drugs, nach Überschreiten der Umsatzgrenze, sei in etwa der Hälfte der Indikationen der Zusatznutzen als „nicht belegt“ eingestuft worden. Auf Basis dieser Analyse fordern die IQWiG-Autoren eine Reform der Nachweisanforderungen für die Zulassung von Orphan Drugs. Es sollten vergleichende Daten mit dem besten verfügbaren Standard der Versorgung generiert und für die Zulassung zwingend erforderlich werden, so dass die regulatorischen Evidenzanforderungen auch die Kriterien nationaler HTA (Health Technology Assessment)-Behörden wie dem IQWiG erfüllen.\r\nDiese Forderung basiert auf einem logischen Zirkelschluss (siehe auch nachfolgende Grafik): Die spezifischen Herausforderungen bei der Evidenzgenerierung für seltene Erkrankungen werden im AMNOG-Bewertungsverfahren nicht berücksichtigt. Schwere Erkrankungen mit kleinen Patientengruppen erschweren die Durchführung von Studien, insbesondere randomisierte Kontrollstudien (RCT), Vergleichstherapien fehlen häufig, und langfristige Endpunkte wie Lebensqualität oder Überlebenszeit lassen sich oft nicht kurzfristig erfassen. Das Fehlen der vom IQWiG gewünschten Evidenz liegt nicht an fehlenden Anreizen für die Schaffung derselben, sondern an den erheblichen Herausforderungen ihrer Generierung. Negative Bewertungen belegen also nicht die Notwendigkeit der Vollbewertung oder einer Reform der Nachweisforderungen auf Zulassungsebene, sondern einer Reform der Bewertungsmethodik im AMNOG inklusive Rückkehr zur Umsatzgrenze von 50 Mio. €. Das Konzept „Zukunft AMNOG“ des vfa (Verband der forschenden Arzneimittelhersteller) stellt hier einen vielversprechenden Vorschlag dar, den die ATSE für sinnvoll erachtet und unterstützt.\r\n1 Philip Kranz, Natalie McGauran, Can Ünal, Thomas Kaiser (2024). Results of health technology assessments of orphan drugs in Germany – lack of added benefit, evidence gaps, and persisting unmet medical needs. Abgerufen am 28.01.2025 unter: https://doi.org/10.1017/S026646232400062X.\r\n2\r\nDer IQWiG-Zirkelschluss (Eigene Darstellung)\r\nEin Beispiel hierfür ist Lanadelumab, ein Medikament zur Behandlung des hereditären Angioödems. Dieses erhielt bei der Erstbewertung einen „beträchtlichen Zusatznutzen“. In der späteren Vollbewertung wurde dieser nicht mehr bescheinigt2. Gleichzeitig wird das Präparat in Leitlinien als First-Line-Therapie empfohlen, da es Schwellungsanfälle präventiv verhindert und damit die Lebenssituation der Betroffenen erheblich verbessert. Dieses Beispiel verdeutlicht, dass die formale Bewertung mit der Methodik des IQWiG nicht den tatsächlichen klinischen Versorgungswert widerspiegelt.\r\nWenn die Bewertungsmethodik nicht an die Besonderheiten von Orphan Drugs angepasst oder die Orphan-Drug-Regelung im Rahmen des AMNOG gar abgeschafft würde, könnte dies gravierende Folgen für die Verfügbarkeit von Orphan Drugs in Deutschland haben. Eine im Dezember 2024 veröffentlichte Studie des vfa zeigt, dass in diesem Szenario mehr als 50% der derzeit zugelassenen Orphan Drugs vom Markt genommen werden könnten. Grund hierfür wäre, dass viele dieser Medikamente im AMNOG-Verfahren formal keinen Zusatznutzen zugesprochen bekämen, was erhebliche Auswirkungen auf die Preise und in der Folge auf die Marktverfügbarkeit nach sich ziehen würde3.\r\nUngedeckter medizinischer Bedarf und Alternativtherapien\r\nDas IQWiG stellt fest, dass zum Zeitpunkt der regulären Nutzenbewertung bei 58 % der Orphan Drugs bereits Therapien verfügbar waren. Dies sei insbesondere bei onkologischen Therapien auffällig und deute darauf hin, dass Orphan Drugs den „ungedeckten medizinischen Bedarf“ nicht adressieren würden.\r\nDiese Schlussfolgerung greift aus Sicht der ATSE zu kurz. Zum einen kann die zeitliche Verschiebung zwischen Erstbewertung und regulärer Nutzenbewertung zu einem erheblichen Bias in der IQWiG-Analyse führen, da zum Zeitpunkt der Erstbewertung oft keine zweckmäßige Vergleichstherapie (zVT) existiert, während bis zur Zweitbewertung neue Orphan Drugs zugelassen wurden oder sich das zu bewertende Orphan Drug selbst zum Therapiestandard weiterentwickelt hat (z. B. Midostaurin). Zum anderen unterstellt sie, dass mit dem Vorhandensein einer Therapie der medizinische Bedarf vollständig gedeckt sei. Das verkennt die Realität vieler seltener Erkrankungen:\r\n2 IQWiG (2021). Lanadelumab (hereditäres Angioödem) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V. Abgerufen am 28.01.2025 unter: https://www.g-ba.de/downloads/92-975-4716/2021-05-15_Nutzenbewertung-IQWIG_Lanadelumab-D-681.pdf.\r\n3 vfa (2025). Abschaffung der Orphan Drug-Regelung: Nur zu Lasten der Patientenversorgung. Abgerufen am 28.01.2025 unter: https://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/seltene-erkrankungen/abschaffung-orphan-drug-regelung-amnog.html.\r\n3\r\n•\r\nBeispiel Mukoviszidose: Obwohl es mittlerweile Medikamente gibt, die den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen, sind diese nur für bestimmte genetische Mutationen geeignet. Viele Patientinnen und Patienten bleiben weiterhin ohne wirksame Therapie4.\r\n•\r\nBeispiel neuromuskuläre Erkrankungen: Bei diesen Erkrankungen können viele Therapien lediglich das Fortschreiten verlangsamen, eine Heilung oder vollständige Symptombeseitigung bleibt jedoch oft unerreichbar5.\r\n•\r\nBeispiel Onkologie: Bei onkologischen Erkrankungen bilden Tumoren immer wieder Resistenzen und es kommt zum Progress der Erkrankung. Dann bedarf es neuer Therapien, um Patienten weiterhin erfolgreich behandeln zu können. Deshalb ist bei onkologischen Erkrankungen sehr selten mit einer Therapie der medizinische Bedarf gedeckt.\r\nJede neue, wirksame Therapie hebt den Therapiestandard und verbessert die Versorgung, bedeutet jedoch nicht zwangsläufig, dass alle medizinischen Bedarfe abgedeckt sind. Zudem gibt es erhebliche individuelle Unterschiede im Therapieansprechen, die eine Vielfalt an Behandlungsoptionen notwendig machen. Darüber hinaus wäre es dramatisch für die Patientinnen und Patienten sich bei einer Erfolgswahrscheinlichkeit zur Marktzulassung von rund 6% lediglich auf einen Wirkstoffkandidaten im Rahmen eines langwierigen klinischen Studienprogramms zu fokussieren, so wie es das IQWiG postuliert6.\r\nOrphan Drugs müssen, um von der europäischen Zulassungsbehörde den Orphan Drug Status zugesprochen zu bekommen, nachweisen, dass sie im Vergleich zur bestehenden Therapie einen Zusatznutzen („essential benefit“) haben. Damit adressiert nachweislich jedes Orphan Drug einen zuvor ungedeckten Bedarf. Forschende pharmazeutische Unternehmen tragen damit entscheidend zur Verbesserung der Versorgung bei. Dies zeigt, wie wichtig es ist, diese Innovationen angemessen zu würdigen und weiter zu fördern.\r\n4 Mukoviszidose e.V. (2025). Therapie der Mukoviszidose. Abgerufen am 28.01.2025 unter: https://www.muko.info/mukoviszidose/therapie-der-mukoviszidose.\r\n5 Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke e.V. Neuromuskuläre Erkrankungen im Überblick. Abgerufen am 28.01.2025 unter: https://www.dgm.org/muskelerkrankungen.\r\n6 Wong, Siah, Lo (2019). Estimation of clinical trial success rates and related parameters. Abgerufen am 04.02.2025 unter: https://academic.oup.com/biostatistics/article/20/2/273/4817524."},"recipientGroups":[{"recipients":{"parliament":[{"code":"RG_BT_MEMBERS_OF_PARLIAMENT","de":"Mitglieder des Bundestages","en":"Members of parliament"}],"federalGovernment":[]},"sendingDate":"2025-07-17"}]},{"regulatoryProjectNumber":"RV0003488","regulatoryProjectTitle":"Anhebung bzw. Aufhebung der Umsatzschwelle für Orphan Drugs im AMNOG-Bewertungsprozess","pdfUrl":"https://www.lobbyregister.bundestag.de/media/14/38/300866/Stellungnahme-Gutachten-SG2406170028.pdf","pdfPageCount":6,"text":{"copyrightAcknowledgement":"Die grundlegenden Stellungnahmen und Gutachten können urheberrechtlich geschützte Werke enthalten. Eine Nutzung ist nur im urheberrechtlich zulässigen Rahmen erlaubt.","text":"Position der Arbeitsgemeinschaft Therapie Seltene Erkrankungen (ATSE) zum Strategiepapier der Bundesregierung zur „Verbesserung der Rahmenbedingungen für den Pharmabereich in Deutschland“\r\nDie Arbeitsgemeinschaft Therapie Seltene Erkrankungen (ATSE) setzt sich für gute Rahmenbedingungen zur Erforschung und Entwicklung (F&E) von Arzneimitteln zur Behandlung von seltenen Erkrankungen, sogenannte Orphan Drugs, ein. Ziel der ATSE ist es, über die Besonderheiten von Orphan Drugs aufzuklären und die Versorgungssituation von Patientinnen und Patienten sowie deren Angehörigen in Deutschland stetig zu verbessern.\r\nDie pharmazeutische Industrie ist ein bedeutender und führender Sektor der deutschen Wirtschaft, dessen Stärke langfristig die Gesundheitsversorgung und den Wirtschaftsstandort maßgeblich beeinflusst. Vor diesem Hintergrund ist es besorgniserregend, dass der pharmazeutische Forschungs- und Entwicklungsstandort Deutschland global, insbesondere aber auch im Vergleich zu anderen europäischen Standorten, durch politische Entscheidungen bzw. den Mangel an innovationspolitischen Initiativen zusehends an Wettbewerbsfähigkeit verliert. Vor diesem Hintergrund begrüßt die ATSE das Engagement der Bundesregierung mit dem Strategiepapier zur „Verbesserung der Rahmenbedingungen für den Pharmabereich in Deutschland“ die Wettbewerbsfähigkeit der Branche zu stärken.\r\nIm Folgenden wird zu ausgewählten Vorhaben aus dem Strategiepapier Stellung bezogen, die direkten Einfluss auf das Innovationsmodell für Arzneimittel gegen seltene Erkrankungen haben. Damit möchte die ATSE einen aktiven Beitrag für eine erfolgreiche Umsetzung der Pharmastrategie und das Erreichen der damit verfolgten Ziele der Bundesregierung leisten.\r\nMangelhafte Änderungen am AMNOG als Gefahr für Orphan Drugs\r\n(Strategiepapier, Vorhabenbereich 7)\r\nZwar bestanden in den vergangenen Jahren hinsichtlich des Marktzugangs, der Erstattung, der Nutzenbewertung sowie der Preisbildung von neuen Arzneimitteln einigermaßen stabile Rahmenbedingungen in Deutschland. Allerdings zeigte sich bereits in den letzten Jahren, dass der Nutzenbewertungsprozess des Arzneimittelmarkt-Neuordnungsgesetzes (AMNOG) dem medizinischen Fortschritt zunehmend nicht mehr gewachsen ist. Die vielfältigen Bemühungen der forschenden Pharmaindustrie haben in den letzten Jahren erfreulicherweise zu mehr Zulassungen von Orphan Drugs geführt. Durch die Zunahme an Orphan Drugs, Gen- und Zelltherapien und dem Trend zur Präzisionsmedizin, stoßen die klassischen Pfade der Evidenzgenerierung jedoch häufiger an Grenzen. Für solche Therapien braucht es ein offeneres und flexibleres AMNOG. Das Inkrafttreten des GKV-Finanzstabilisierungsgesetzes (GKV-FinStG) Ende 2022 hat das AMNOG jedoch in die genau gegenteilige Richtung verändert. Statt dem notwendigen mehr, gibt es jetzt weniger Flexibilität. Die darin beschlossenen Maßnahmen führen unter anderem dazu, dass die Evidenzbesonderheiten von Orphan Drugs gegenüber „regulären“ Arzneimitteln im AMNOG noch weniger Berücksichtigung finden.\r\nDies reduziert bereits jetzt die wirtschaftliche Planbarkeit für Unternehmen, die in die langwierige und hochrisikobehaftete Erforschung und Entwicklung von Orphan Drugs investieren. Mittelfristig kann\r\n2\r\ndies auch dazu führen, dass der Zugang zu neuen, aber auch zu schon im Versorgungsalltag angekommenen Orphan Drugs, behindert wird. Zudem sind die Maßnahmen des GKV-FinStG unverhältnismäßig. Die GKV-Arzneimittelausgaben sind 2022 und 2023 real gesunken. Die Gesetzesbegründung einer „dynamischen Kostenentwicklung\" war daher unzutreffend. Wenn die pharmazeutische Industrie als eine Schlüsselindustrie Deutschlands gesehen wird, ist es entscheidend, stabile und planbare Rahmenbedingungen auch bei der Erstattung zu schaffen, die nicht zu Lasten des Anspruchs auf eine adäquate und am medizinischen Fortschritt ausgerichtete Gesundheitsversorgung von Menschen mit seltenen Erkrankungen gehen. Zwar geht die Bundesregierung mit dem vorgelegten Strategiepapier einen wichtigen ersten Schritt, dennoch sind die darin vorgebrachten Ansätze bei weitem nicht ausreichend, um den sehr besonderen Anforderungen bei Orphan Drugs gerecht zu werden.\r\nEvaluation der AMNOG-Reformen durch das GKV-FinStG\r\nBeim AMNOG-Verfahren handelt es sich um einen mindestens einjährigen Prozess. Von der Dossier-Einreichung bis zum vereinbarten Erstattungsbetrag bzw. (ggf. notwendigen) Schiedsstellenentscheidung vergehen formal 12-15 Monate. In der Praxis verlängert sich dieser Zeitrahmen regelmäßig. Mit Blick auf die vergangenen Monate zeigt sich, dass seit dem Inkrafttreten des GKV-FinStG fast kein Arzneimittel den vollständigen Prozess durchlaufen hat. Nur wenige Orphan Drugs haben einen Nutzenbewertungsbeschluss unter der neuen Rechtslage erhalten.\r\nWie im Evaluationsbericht des Bundesministeriums für Gesundheit (BMG) bereits dargestellt, greift der Evaluationszeitraum zu kurz für eine abschließende Bewertung, insbesondere im Hinblick auf die Absenkung der Umsatzschwelle für Orphan Drugs von 50 auf 30 Millionen Euro (Bundestag 2024). Die ATSE fordert daher, dass das BMG die Folgen des GKV-FinStG auf den AMNOG-Prozess auch in Zukunft weiter aufmerksam beobachtet. Die angekündigte Fortführung „in Form einer externen Evaluation“ in 2024 kann dabei nur ein erster Schritt sein und sollte unbedingt unter Beteiligung der betroffenen Stakeholder, insbesondere auch von Patientenvertretungen und der pharmazeutischen Industrie, umgesetzt werden. Zudem betrifft die Gesetzesänderung insbesondere Entscheidungen der Arzneimittelhersteller, zukünftig in die F&E von Orphan Drugs zu investieren. Auswirkungen des GKV-FinStG auf diese Entscheidungen können zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht abschließend und nur im Dialog mit Arzneimittelherstellern bewertet werden.\r\nBereits heute gibt es Indizien dafür, dass das GKV-FinStG im Zusammenspiel mit der unflexiblen AMNOG-Methodik für viele Orphan Drugs zu Problemen führt, die einen verspäteten oder ausbleibenden Zugang bedeuten könnten. Ein drastisches Beispiel dafür sind zwei CAR-T-Zelltherapien, die zwar vielversprechende Heilungschancen für einige Krebspatientinnen und -patienten bieten, die aufgrund der vom G-BA an die Evidenzgenerierung angelegten methodischen Ansprüche jedoch den Zusatznutzen abgesprochen bekommen haben.1 Ebenso ist eine Therapie für die seltene Erkrankung der Generalisierten Pustulösen Psoriasis, mit ähnlichen Herausforderungen konfrontiert. Zwar ist die Therapie für eine seltene Erkrankung indiziert, hält aber keinen Orphan Drug Status. Daher wurde die Therapie im AMNOG-Verfahren wie ein „reguläres“ Arzneimittel für verbreitete Indikationen behandelt. In der Folge kam der G-BA zum Ergebnis – kein Zusatznutzen. Das Präparat wurde vom Hersteller vom Markt genommen (Ärzteblatt 2023). Diese Fälle verdeutlichen die ernsthafte\r\n1 Tatsächlich sind beide Therapien ein Beispiel dafür, dass das AMNOG derzeit ethische Grenzen der Datengenerierung nicht akzeptieren möchte und nicht bereit ist die Bewertungsmethodik diesen Beschränkungen anzupassen. Unzureichend sind hier nicht die Studiendaten, sondern die Bewertungsmethodik.\r\n3\r\nProblematik eines starren Nutzenbewertungssystems in Deutschland, das den Zugang zu innovativen Therapien für seltenen Erkrankungen mit als auch ohne Orphan Drug Status behindert und die Versorgung betroffener Patientinnen und Patienten gefährdet (für weitere Informationen, siehe Anhang).\r\nSpeziell für Orphan Drugs bedarf es einer Rückkehr zur Umsatzgrenze von 50 Mio. €. Grundsätzlich ist eine Flexibilisierung der AMNOG-Methodik notwendig, um besonderen Therapiesituationen gerecht zu werden. Es sollte aus Sicht der ATSE nicht gewartet werden, bis die negativen Folgen unübersehbar eingetreten und empirisch leicht nachweisbar sind. Die hier aufgezeigten Beispiele zeigen ausreichend, welche Folgen das innovationsfeindliche GKV-FinStG und das reformbedürftige AMNOG hat. Mit dem Konzept AMNOG 2025 des vfa liegt eine Blaupause für eine innovationsfreundliche Reform des AMNOG vor (vfa 2023).\r\nSachgerechte Berechnung mit Nettoumsatzschwelle\r\nDarüber hinaus sollte fortan die Umsatzschwelle für Orphan Drugs nicht mehr am Apothekenverkaufspreis gemessen werden. Dieser enthält mit Mehrwertsteuer und Handelszuschlägen Preiselemente, welche nicht im Regelungskreis zwischen Krankenkassen und pharmazeutischen Unternehmen liegen. Auch in der Berechnung der Umsatzschwelle im stationären Bereich wird fälschlicherweise die Umsatzsteuer angesetzt, obwohl Arzneimittel, die vom Arzt im Rahmen der Behandlung abgegeben werden, steuerfrei sind. Um Änderungen in diesen Preiselementen neutral zu gestalten sowie gesetzliche und freiwillige Rabatte des pharmazeutischen Unternehmens an die gesetzlichen Krankenkassen zu berücksichtigen, sollte in Zukunft der Nettoumsatz des pharmazeutischen Unternehmers innerhalb der GKV maßgeblich sein für die Umsatzschwelle.\r\nAbsenkung des Herstellerabschlags\r\nDie Absenkung des Herstellerrabatts von 16% auf 7% in 2014 zeigte nicht nur eine erhebliche Entlastung für pharmazeutische Unternehmen. Auch volkswirtschaftlich war diese Maßnahme positiv, denn die Erhöhung des Herstellerrabatts um 1€ verursacht 2-3€ volkswirtschaftliche Einkommensverluste und Minderinvestitionen2. Um langfristig Investitionsanreize für Orphan Drugs zu steigern und die Patientenversorgung von Menschen mit seltenen Erkrankungen weiter zu verbessern, schlägt die ATSE vor, Orphan Drugs von der Abführung des Herstellerabschlags grundsätzlich auszunehmen.\r\nNotwendigkeit regulatorischer Anreize auch auf europäischer Ebene\r\n(Strategiepapier, Vorhabenbereich 5)\r\nDie ATSE begrüßt die Initiative der Bundesregierung attraktive Rahmenbedingungen für F&E in der EU zu schaffen und einen guten Zugang für Patientinnen und Patienten zu neuen Arzneimitteln zu gewährleisten. Dabei sollte allerdings beachtet werden, dass mit dem aktuellen Kommissionsentwurf zur EU Pharmaceutical Legislation vom 26. April 2023 eine adäquate Versorgung von Menschen mit seltenen Erkrankungen nicht sichergestellt werden kann. Trotz vieler guter Ansätze sorgt ein Teil der Regelungen nicht für positive Impulse bei der F&E von Orphan Drugs, sondern droht vielmehr das\r\n2 Dr. Schneider M. (2022). Gesamtwirtschaftliche und gesundheitswirtschaftliche Auswirkungen der Rabatte auf pharmazeutische Produkte – Gutachten für die Pharmainitiative Bayern. Aufgerufen am 25.01.2024 via https://www.pharmainitiative-bayern.de/wp-content/uploads/sites/5/2022/03/basys_gutachten_rabatte_23feb2022.pdf\r\n4\r\nPotential zu beschränken (siehe Position der ATSE zur EU Pharmaceutical Legislation). Die ATSE unterstützt die Haltung der Bundesregierung, die einer Verkürzung des Unterlagenschutzes kritisch gegenübersteht.\r\nAus Sicht der ATSE sollte die Bundesregierung die Ablehnung der Verkürzung des Unterlagenschutzes auch auf die von der EU-Kommission vorgeschlagene Verkürzung der Marktexklusivität für Orphan Drugs ausdehnen. Die Folgen der geplanten Verkürzung der Marktexklusivität wirken im Bereich der Orphan Drugs analog der Verkürzung des Unterlagenschutzes für den Gesamtmarkt. Sie schwächt den Schutz geistigen Eigentums im Bereich der Arzneimittel für seltene Erkrankungen und vermindert so die Anreize in die Forschung und Entwicklung von Orphan Drug zu investieren. Die europäische Orphan Drug Gesetzgebung war für die Patientinnen und Patienten mit seltenen Erkrankungen ein großer Erfolg. Dennoch bleibt noch viel zu tun. Nach wie vor fehlen für rund 90 Prozent der seltenen Erkrankungen Therapien. Es gibt daher keinen Grund, hier die Anreize zu reduzieren.\r\nFazit\r\nDas vorliegende Strategiepapier der Bundesregierung zur „Verbesserung der Rahmenbedingungen für den Pharmabereich in Deutschland“ weist bereits viele gute Ansätze auf. Allerdings wurde das Thema „Orphan Drugs\" aus Sicht der ATSE in der Strategie noch nicht ausreichend verankert. Hier bedarf es spezifischer Maßnahmen, die den Besonderheiten dieser Therapien - gerade in Erstattungsfragen und Fragen des Schutzes des geistigen Eigentums - gerecht werden. Des Weiteren sind die kleinen Patientenzahlen und die methodischen Herausforderungen zu berücksichtigen. Es braucht diese spezifischen Maßnahmen, damit die Versorgung von Patientinnen und Patienten mit seltenen Erkrankungen weiter verbessert werden kann und Innovationen bei diesen auch ankommen.\r\nZiel dieses Positionspapiers ist es, die Diskussion, um die adäquate Berücksichtigung von Orphan Drugs in der Pharmastrategie der Bundesregierung mit konkreten Vorschlägen zu beleben. Die ATSE bietet sich als Gesprächspartnerin an, um den komplexen Herausforderungen der Stärkung des Pharmastandorts Deutschland zu begegnen und die Versorgung von Menschen mit seltenen Erkrankungen auch in Zukunft sicherzustellen.\r\nKontakt\r\nATSE-Sekretariat\r\nRPP Deutschland GmbH\r\nDorotheenstraße 37, 10117 Berlin\r\nseltene-erkrankungen@atse.de\r\n+49 (0) 30 84 71 20 420\r\n5\r\nAnhang\r\nDie nachfolgenden zwei Beispiele zeigen, dass das GKV-FinStG im Zusammenspiel mit der unflexiblen AMNOG-Methodik Hersteller von Orphan Drugs zum Marktrückgang zwingen könnten:\r\nCAR-T-Zelltherapien, die heute i.d.R. Orphan Drugs sind oder bei seltenen Erkrankungen zum Einsatz kommen, stellen eine Durchbruchsinnovation dar, die die Hoffnung geben in manchen Indikationen die Krebserkrankung eines Teils der Patienten, die sonst i.d.R. nach wenigen Monaten verstorben wären, zu heilen. Dennoch wurden der Zusatznutzen der CAR-T-Zelltherapien BREYANZI® (Lisocabtagen maraleucel) und YESCARTA® (Axicabtagen-Ciloleucel) in einigen Indikationen3 als nicht belegt eingeschätzt. Die Ergebnisse der vorgelegten einarmigen Studien seien nach Auffassung des G-BA für die Bewertung des Zusatznutzens nicht geeignet, da sie keinen Vergleich gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ermöglichten. Die vorgelegten indirekten Vergleiche seien aufgrund einer fehlenden Vergleichbarkeit der jeweiligen Patientenpopulationen, sowie durch relevante Unterschiede zwischen den Studiendesigns der Studien zu den CAR-T-Zelltherapien mit erheblichen Unsicherheiten behaftet und nicht für die Nutzenbewertung geeignet. Dem gegenüber äußerte sich Prof. Glaß von der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Hämatopoetische Stammzelltransplantation und Zelluläre Therapie e. V. (DAG-HSZT) und Chefarzt der Klinik für Hämatologie und Stammzellentransplantation am Helios Klinikum Berlin-Buch in der AMNOG-Anhörung zu einem der hier beispielhaft genannten Produkte wie folgt: „Komparative Studien mit CAR-T-Zell-Therapien […] und den klassischen Immun-Chemotherapien wird es auch in Zukunft nicht geben, weil solche Studien von keiner Ethikkommission akzeptiert werden würden. Sie können kurative Therapien mit einem Potenzial von 30 bis 40 Prozent Langzeitüberleben nicht in Beziehung zu Therapien setzen, bei denen bisher eben kein Langzeitüberleben darstellbar war, weder in Real-World-Analysen noch in Studien [...]. Man muss sich bei dieser Fragestellung mit dem an Evidenz begnügen, was jetzt zur Verfügung steht.“ Da die Produktionskosten von CAR-T-Zelltherapien erheblich sind, besteht hier die Gefahr, dass aufgrund der negativen G-BA Bewertung Erstattungsbeträge zustande kommen, die einen Verbleib am Markt unmöglich machen.\r\nEin weiteres Beispiel für die möglichen Folgen des GKV-FinStG auf Orphan Drugs ist Spesolimab (Spevigo®). Dies ist die erste zielgerichtete zugelassene Therapie zur Behandlung von akuten Verschlechterungen der Generalisierten Pustulösen Psoriasis (GPP) - einer systemischen, potenziell lebensbedrohlichen, seltenen Hauterkrankung. International wurde Spevigo® mehrfach als besondere Innovation ausgezeichnet, ist u.a. in den USA, China und Europa zugelassen und stellt für die betroffenen Patientinnen und Patienten einen bedeutenden Therapiedurchbruch dar. In seinem Beschluss zur Nutzenbewertung am 20.7.2023 hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) für Spevigo® keinen Zusatznutzen anerkannt. Hintergrund ist, das Spevigo® zwar für eine schwere seltene Erkrankung zum Einsatz kommt, aber nicht über den Orphan Drug Status verfügt. Das Beispiel stellt dar, was auch Herstellern passieren kann, deren Orphan Drug die 30 Mio. € Grenze überschreitet. Als Konsequenz dieser Entscheidung hat der Hersteller sich entschieden, Spevigo® vom deutschen Markt zu nehmen. Die Entscheidung des G-BA gegen Spevigo® ist aus Sicht des Herstellers ein weiterer Beleg dafür, dass sich der starre Nutzenbewertungsprozess in Deutschland nicht am Patientenbedarf orientiert. Das System verhindert den Zugang zu innovativen, hochwirksamen Therapien und\r\n3 Hier einschlägige Indikationen von BREYANZI®: Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom, primär mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom und follikuläres Lymphom Grad 3B, nach ≥ 2 Vortherapien; BREYANZI wird für seltene Erkrankungen eingesetzt, es hat jedoch nicht den Orphan Drug Status. Und von YESCARTA®: Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom und primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom, nach mind. 2 Vortherapien; YESCARTA hat die 30 Mio. € Umsatzgrenze überschritten.\r\n6\r\ngefährdet die Versorgung der Patienten hierzulande. Das Nutzenbewertungssystem müsse, so das Unternehmen weiter, dringend geändert werden. Vor allem für neuartige Therapien und im Bereich seltener Erkrankungen bräuchten im Nutzenbewertungsprozess mehr Spielraum und Flexibilität, damit es nicht zur kategorischen Ablehnung verfügbarer Evidenz kommt. 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Weiterhin postuliert das IQWiG, dass die Ergebnisse einer regulären Nutzenbewertung potenzielle Fehleinschätzungen des bisherigen Bewertungsverfahrens korrigieren könnten.\r\nDie ATSE widerspricht diesen Thesen und argumentiert, dass der Ansatz des IQWiG unrealistische Evidenzanforderungen an Orphan Drugs stellt und dadurch die Wahrscheinlichkeit von Bewertungsfehlern erhöht, anstatt sie zu vermindern. Die besonderen Herausforderungen bei der Evidenzgenerierung für Arzneimittel gegen seltene Erkrankungen erfordern unweigerlich eine angepasste Bewertungsmethodik, die dem Umstand kleinster Patientengruppen gerecht wird. Die Orphan Drug Regelung im AMNOG ist somit keine „Privilegierung“ oder „Sonderregelung“, sondern eine sachlich begründete Anerkennung des Zusatznutzens entsprechender Arzneimittel unter Berücksichtigung geltender EU-Gesetzgebung. Der Weg des IQWiG, einen methodischen „one size fits all\"-Ansatz zu verfolgen, ist für Orphan Drugs besonders ungeeignet und kann zu falsch negativen Bewertungen führen.\r\nIn der Folge könnte eine Umsetzung der Empfehlungen des IQWiG zu Versorgungslücken bei seltenen Erkrankungen führen, da aufgrund der pauschalen Evidenzanforderung wie bei „Volkskrankheiten“, ihre Produkte aufgrund einer nicht nutzenadäquaten Preisbildung möglicherweise vom Markt nehmen könnten. Für diesen Bereich braucht es nicht mehr (Zugangs-)Hürden, sondern mehr Förderung: Die ATSE schlägt stattdessen vor, die Umsatzgrenze wieder auf 50 Millionen Euro anzuheben und die Bewertungsmethodik des AMNOG für Orphan Drugs flexibler zu gestalten, um eine bessere Versorgung von Patientinnen und Patienten sicherzustellen und therapeutische Innovation in diesem Bereich zu fördern.\r\nDie ATSE betont mit dieser Stellungnahme, dass eine Abschaffung der Orphan Drug Regelung im AMNOG und die Einführung einer direkten, regulären Nutzenbewertung absolut nicht im Interesse der Versorgung von Patientinnen und Patienten mit seltenen Erkrankungen ist. Die ATSE fordert alternative Lösungen, um die Versorgungssituation zu verbessern und Innovation zu fördern.\r\n2\r\nIm ersten Teil dieser Stellungnahme wird zunächst die Argumentation des IQWiG skizziert, um im zweiten Teil die analytische Gegenposition der ATSE zu erläutern. Der Anhang enthält Beispiele, die die Argumentation der ATSE auch praktisch verständlich machen.\r\nHintergrund der ATSE-Stellungnahme\r\nDer Bericht des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit dem Titel „Preis- und Kostenentwicklung von Orphan Drugs\" vom 17.01.2024 untersucht den Einfluss von Folgebewertungen von Orphan Drugs nach der Überschreitung der gesetzlichen Umsatzschwelle auf die Höhe der Erstattungsbeträge.\r\nAus der Analyse leitet das IQWiG die politische Forderung ab, dass alle Orphan Drugs eine reguläre Nutzenbewertung durchlaufen sollten. Faktisch würde damit die bewährte und erfolgreiche Orphan Drug Regelung des AMNOG abgeschafft werden, die dazu geführt hat, dass Deutschland europaweit die höchste und schnellste Verfügbarkeit von in der EU zugelassenen Orphan Drugs aufweist.\r\nDie Grundlage der Analyse und der politischen Forderung des IQWiG bildet unter anderem ein früherer Rapid Report aus dem Jahr 2014 und ein Arbeitspapier von 2021. In beiden Papieren wird argumentiert, dass es keine wissenschaftliche Begründung für eine unterschiedliche Herangehensweise bei der Bewertung von medizinischen Interventionen für seltene und nicht seltene Erkrankungen gäbe1,2. Als Konsequenz aus dieser Argumentation fordert das IQWiG, den vermeintlichen „Sonderweg“ für Orphan Drugs im AMNOG zu beenden und eine reguläre Nutzenbewertung bei allen Orphan Drugs durchzuführen. Derzeit gilt für Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens bis zu einer jährlichen Umsatzgrenze von 30 Mio. € der medizinische Zusatznutzen im AMNOG durch die Zulassung als belegt.\r\nTeil 1: Position und Argumentation des IQWiG\r\nNachfolgend wird insbesondere anhand von Originalzitaten die Position und Argumentation des IQWiG in Bezug auf die AMNOG-Nutzenbewertung von Orphan Drugs skizziert:\r\n−\r\nLaut des IQWiG wird der „echte” Zusatznutzen von Orphan Drugs erst nach der regulären AMNOG-Bewertung festgestellt:\r\n„Es kann geschlussfolgert werden, dass das umfassende Ziel des AMNOG, den Preis eines Arzneimittels u. a. am Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie auszurichten, erst mit einer zeitlichen Verzögerung durch die nachgelagerte reguläre Nutzenbewertung erreicht wird.”3 – IQWiG-Arbeitspapier (2024), S. 32\r\n1 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) (2024). Bewertung und Auswertung von Studien bei seltenen Erkrankungen. Abgerufen am 25.03.204 unter: https://www.iqwig.de/download/mb13-01_rapid-report_studien-bei-seltenen-erkrankungen.pdf\r\n2 IQWiG (2021). Evidenz zu Orphan Drugs. Abgerufen am 25.03.2024 unter: https://www.iqwig.de/download/ga21-01_evidenz-zu-orphan-drugs_arbeitspapier_v1-0.pdf\r\n3 IQWiG (2024). Preis- und Kostenentwicklung von Orphan Drugs. Abgerufen am 25.03.2024 unter: https://www.iqwig.de/download/ga22-01_preisund-kostenentwicklung-von-orphan-drugs_arbeitspapier_v1-0.pdf\r\n3\r\n−\r\nDas IQWiG sieht keinen wissenschaftlichen Grund, angepasste Evidenzanforderungen bei Orphan Drugs zu verlangen:\r\n„Unsere aktuelle Analyse belegt erneut, dass auch Orphan Drugs eine reguläre Nutzenbewertung durchlaufen können und sollten – und zwar alle“4 – Dr. med. Thomas Kaiser, Institutsleiter des IQWiG (Pressemitteilung 2024)\r\n−\r\nDie Ergebnisse werden als Korrektur von potenziellen Fehleinschätzungen eines „fiktiven\" Zusatznutzens durch die reguläre Nutzenbewertung interpretiert:\r\n„Mit den regulären Nutzenbewertungen kann durch die Benennung einer zweckmäßigen Vergleichstherapie eine potenziell fehlerhafte Einschätzung eines „fiktiven“ Zusatznutzens durch die vorangegangene eingeschränkte Bewertung korrigiert werden. Hierzu zeigt die vorliegende Analyse, dass für die Fälle, in denen der Zusatznutzen nicht nachgewiesen werden kann, nochmalige Preissenkungen die Folge sind. Auf der anderen Seite resultieren Preissteigerungen im Falle eines nun höheren abgeleiteten Zusatznutzens.”2 – IQWiG-Arbeitspapier (2024), S. 31\r\nTeil 2: Analytische Gegenposition der ATSE\r\nDie Thesen und Aussagen des IQWiG vermögen analytisch nicht zu überzeugen und sind zum Teil sachlich nicht zutreffend. Die Umsetzung der IQWiG-Forderungen würde bedenkliche Folgen für die Versorgung von Patientinnen und Patienten mit seltenen Erkrankungen haben.\r\nUnrealistische Evidenzanforderungen an Orphan Drugs\r\nDas IQWiG bewertet Arzneimittel in erster Linie nach einem methodischen „one size fits all”-Ansatz. Dieser zielt darauf ab, einen Zusatznutzen nur dann anzuerkennen, wenn dieser durch strikte und rigide, direkt-vergleichende Evidenz mittels Randomized Controlled Trials (RCTs) gestützt wird. Eine solche Vorgehensweise minimiert zwar den α-Fehler, also die Wahrscheinlichkeit, ein Arzneimittel ohne Zusatznutzen fälschlicherweise als nützlich zu bewerten. Allerdings erhöht sich damit auch die Wahrscheinlichkeit, eine Intervention mit Zusatznutzen als eine solche ohne belegten Zusatznutzen einzustufen (β-Fehler).\r\nDie These des IQWiG, es gäbe keine wissenschaftliche Begründung für eine unterschiedliche Herangehensweise bei der Bewertung von Orphan Drugs, ist wissenschaftstheoretisch zweifelhaft5.\r\nBei der Bewertung von Arzneimitteln im AMNOG besteht ein Entscheidungsdilemma, auch „AMNOG-Dilemma“ genannt, welches sich wie folgt beschreiben lässt:\r\n−\r\nJe höher die Anforderungen (Ergebnissicherheit) sind, die zum Nachweis eines Zusatznutzens verlangt werden, desto geringer wird die Wahrscheinlichkeit, ein Arzneimittel ohne Zusatznutzen fälschlicherweise als nützlich zu bewerten (Minimierung des α-Fehlers).\r\n4 IQWiG (2024). Das AMNOG wirkt… bei Orphan Drugs oft erst später. Abgerufen am 25.03.2024 unter: https://www.iqwig.de/presse/pressemitteilungen/pressemitteilungen-detailseite_112512.html\r\n5 Jäcker, A. (2020). Das AMNOG-Dilemma der Frühen Nutzenbewertung – Ökonomische Überlegungen zu strittigen Methodenfragen. Recht und Politik im Gesundheitswesen. Band 26. Heft 2.\r\n4\r\n−\r\nAndererseits erhöht sich mit dem Ausmaß der verlangten Anforderungen (Ergebnissicherheit) in der frühen Nutzenbewertung auch die Gefahr, eine Intervention mit Zusatznutzen als eine solche ohne belegten Zusatznutzen einzustufen (β-Fehler).\r\nZiel jeder Zusatznutzenbewertung sollte es sein, die Wahrscheinlichkeit, einen dieser beiden grundsätzlichen Fehler zu begehen, insgesamt zu minimieren. Dabei gilt es auch, die Folgen des jeweiligen Fehlers für die Patientinnen und Patienten in der konkreten Krankheitssituation zu berücksichtigen.\r\nDa sich Krankheiten in ihrer Schwere unterscheiden, sollten sich – anders als vom IQWiG unterstellt – auch die bei der Zusatznutzenbewertung verlangten Anforderungen (Ergebnissicherheit) abhängig von der Krankheitssituation unterscheiden.\r\nOrphan Drugs sind immer für Erkrankungen bestimmt, die lebensbedrohend sind oder zu einer chronischen Invalidität führen. Das Begehen eines β-Fehlers bei Orphan Drugs ist daher für Betroffene mit sehr negativen z.T. existenziellen Folgen verbunden. Es ist daher rational und im Patientinnen- und Patienteninteresse bei Orphan Drugs geringere Anforderungen (Ergebnissicherheit) zu verlangen, um einen Zusatznutzen anzuerkennen, als bei weniger schwerwiegenden Erkrankungen.\r\nHinzu kommt, dass sich gerade bei Orphan Drugs die Erhebung klinischer Daten meist deutlich von anderen Arzneimitteln unterscheidet, woraus sich natürliche Einschränkungen für die Datengenerierung ergeben. So ist aufgrund der geringen Patientinnen- und Patientenzahlen und der Schwere der Erkrankungen die Evidenzgenerierung in Form von RCTs bei vielen Orphan Drugs erheblich beeinträchtigt. Bei seltenen Erkrankungen sind die Patientinnen- und Patientenpopulationen klein, heterogen und oft räumlich weit verteilt, wodurch auch die Beteiligung von genügend Studienzentren erschwert wird.6\r\nEine kürzlich veröffentlichte Studie konnte aufzeigen, dass die Bestrebungen RCTs durchzuführen auch bei seltenen Erkrankungen grundsätzlich vorhanden sind.7 Allerdings zeigt die Studie auch, dass die Durchführung einer Studie im RCT- oder Nicht-RCT-Design mit der Häufigkeit der seltenen Erkrankung assoziiert ist. Mit anderen Worten: Je seltener die Erkrankung, desto schwieriger ist die Durchführung einer RCT. Zudem stoßen die Studien für seltene Erkrankungen häufig an ihre Grenzen: Vergleichsstudien in Indikationen, in denen keine Alternativtherapien zur Verfügung stehen, was bei zwei Dritteln der Fälle der Sachverhalt ist, können, falls überhaupt möglich, ausschließlich im Vergleich zur „Best Supportive Care“ durchgeführt werden. In besonders kleinen Patientenpopulationen stellt sich grundsätzlich die Frage der Aussagekraft der RCT-generierten Daten. Einerseits ist in den daraus resultierenden kleinen Studien trotz Randomisierung eine unbalancierte Verteilung potentieller Störfaktoren (sogenannte Confounder) nicht vermeidbar, was zu deutlichen Verzerrungen bei Endpunkten führen kann und andererseits erschwert die geringe Größe der Studienarme die Detektion von (insbesondere seltene und schwere) unerwünschten Ereignissen. Dieser Umstand führt dazu, dass der Zusatznutzen aufgrund der reduzierten Aussagekraft kleiner Studien abschließend nicht\r\n6 Vom IQWiG werden ab und zu Beispiele öffentlich hervorgehoben, bei denen auch bei einem Orphan Drug oder in besonderen Therapiesituationen eine RCT durchgeführt wurde. Daraus wird dann der Schluss hergeleitet, dass RCTs generell bei Orphan Drugs möglich wären. Es ist jedoch unzulässig, von Einzelbeispielen, in denen es aus bestimmten Gründen möglich war, eine RCT aufzulegen, auf alle Fälle zu schließen. Generell gilt, dass bei vielen Orphan Drug die Durchführung von RCTs nicht möglich ist. Daran ändern auch Einzelfälle nichts, in denen dies anders war.\r\n7 Müller, Fanter, Knierim (2023). Analyse von Orphan-Drug-Verfahren in der frühen Nutzenbewertung: RCTs versus best-verfügbare vergleichende Evidenz. Abgerufen am 22.05.2024 unter: https://www.monitor-versorgungsforschung.de/abstract/analyse-von-orphan-drug-verfahren-in-der-fruehen-nutzenbewertung-rcts-versus-best-verfuegbare-vergleichende-evidenz/\r\n5\r\nbeurteilt werden konnte (siehe Beispiele im Anhang). Vor diesem Hintergrund sollte hinterfragt werden, ob andere Formen der Evidenzgenerierung den RCT vorzuziehen sind. Ethische Überlegungen sind ebenfalls von Bedeutung und können dazu führen, dass diese Art von Studien kaum realisierbar sind. Zum Beispiel wäre es ethisch problematisch, schwer erkrankten Patientinnen und Patienten im Kontrollarm einer vergleichenden Studie eine womöglich erstmalig verfügbare Therapie vorzuenthalten. Auch innerhalb der RCT-generierten Evidenz der Orphan Drug Verfahren, in denen die Wirkstoffe entweder als placebokontrollierte oder aktivkontrollierte Studie durchgeführt wurden, zeigt die Analyse, dass die Häufigkeit der Krankheit eine wichtige Rolle spielt. Insgesamt bestätigt die Arbeit, dass für die Durchführung von RCT die Höhe der Prävalenz einen limitierenden Faktor darstellt und damit die Pauschalforderung nach RCT durch ODs teilweise nicht realisierbar sind.\r\nWegen der existenziellen Folgen falsch negativer Bewertungen bei lebensbedrohlichen oder zu einer Invalidität führenden seltenen Erkrankungen und der ethischen sowie praktischen Grenzen der Evidenzgenerierung ist es daher notwendig, die Besonderheiten der Evidenzgenerierung bei Orphan Drugs anzuerkennen und den Nutzen sowie die Risiken eines neuen Wirkstoffs entsprechend anders zu bewerten. Arzneimittel gegen seltene Erkrankungen sollten einen funktionierenden Erstattungsrahmen erhalten, um die Bereitstellung von Therapielösungen gegen seltene Erkrankungen heute, aber auch in Zukunft, sichern zu können. Ziel muss es sein, die akzeptierte Ergebnissicherheit und damit die Frage, ob auch nicht RCT-Evidenz und/oder Surrogat-Parameter anerkannt werden, so zu wählen, dass die Wahrscheinlichkeit, einen α- oder β-Fehler bei der AMNOG-Nutzenbewertung zu begehen – unter Berücksichtigung der Folgen dieser Fehler in der konkreten Behandlungssituation – minimiert wird. Eine einseitige Vermeidung falsch positiver Ergebnisse im „one size fits all”-Ansatz wird diesem Ziel nicht gerecht.\r\nOrphan Drug Regelung im AMNOG ist kein Privileg\r\nUm den Orphan Drug Status zu erhalten, muss auf europäischer Ebene der Zusatznutzen nachgewiesen werden: Mit der Vergabe des Orphan Drug Status nach einer umfänglichen Bewertung durch die European Medicines Agency (EMA) gilt der Zusatznutzen des Wirkstoffs als belegt, sofern keine zufriedenstellende Therapie der betreffenden Erkrankung vorhanden ist oder, falls es bereits eine zugelassene Therapie gibt, das Orphan Drug nachweislich einen signifikanten Zusatznutzen gegenüber der zugelassenen Standardtherapie hat. Der Grundgedanke der im Jahre 2000 eingeführten EU-Verordnung 141/2000 für Orphan Drugs war es, die Besonderheiten der Evidenzgenerierung bei Orphan Drugs anzuerkennen. Aufgrund dieser EU-Gesetzgebung sind seitdem bis Ende 2023 mehr als 230 Orphan Drugs gegen mehr als 170 Krankheiten zugelassen worden. Die nachgelagerte nationale Regulierung hierfür im AMNOG ermöglicht die Berücksichtigung dieses Zusatznutzens, um Doppelarbeit zu vermeiden. Die Regulierung privilegiert somit nicht die Orphan Drugs, sondern ist schlicht eine konsequente Anwendung von EU-Recht. Eine aktuelle Studie zeigt, dass die Orphan Drug Regelung des AMNOG unter Annahme der Orphan Drug-Umsatzschwelle von 50 Mio. € grundsätzlich funktioniert und sich bewährt hat8. Deutschland hat die höchste Verfügbarkeit der in der EU zugelassenen Orphan Drugs. Gleichzeitig sind seit AMNOG-Einführung die inflationsbereinigten normalisierten Behandlungskosten für Orphan Drugs (d.h. der sogenannte Budget Impact pro Arzneimittel für seltene Erkrankungen) sowohl im Hinblick auf den\r\n8 Maag, Höer, Müller (2024). Preisregulierung durch Nutzenbewertung bei seltenen Erkrankungen. Abgerufen am 28.05.2024 unter: https://www.monitor-versorgungsforschung.de/wp-content/uploads/2024/04/MOVS-202403_MHM_OF_080424.pdf\r\n6\r\nEinführungspreis (minus 25%) als auch auf den Erstattungsbetrag (minus 6%) gesunken. Dies verdeutlicht, dass die vermeintliche Privilegierung nicht in unverhältnismäßigen Kosten resultiert.\r\nNicht nutzenadäquate Erstattungsbeträge sorgen für Versorgungslücken bei seltenen Erkrankungen\r\nDie oben genannten Herausforderungen in der Nutzenbewertung für den Bereich der seltenen Erkrankungen führen dazu, dass die festgelegten Erstattungsbeträge bei Bewertungen über der Umsatzgrenze oft nicht nutzenadäquat sind, sondern unter dem Niveau liegen, das dem tatsächlichen Wert entspricht. Eine mögliche Konsequenz ist, dass Hersteller ihre Orphan Drugs vom Markt nehmen müssen (siehe Beispiele im Anhang). Dies verringert den Anreiz für Investitionen in die Erforschung und Entwicklung von Orphan Drugs erheblich. Als Ergebnis verschlechtert sich die Versorgungssituation von Patientinnen und Patienten mit seltenen Erkrankungen, was dem politisch angestrebten Ziel, die Versorgung zu verbessern, widerspricht und es sogar konterkariert.\r\nFazit\r\nDie hier durchgeführte Analyse hat gezeigt, dass die Orphan Drug Regelung des AMNOG, wonach der Zusatznutzen bis zu einer Umsatzgrenze von 30 Mio. € mit der Zulassung als belegt gilt, kein Privileg ist. Sie ist vielmehr sachlich begründet, da der Vergabe des Orphan Drug Status durch die EMA eine Zusatznutzenbewertung zugrunde liegt. Der Zusatznutzen von Orphan Drugs ist daher auch unterhalb der 30 Mio. € Grenze keine Fiktion.\r\nDie Aufgabe der Umsatzgrenze – wie vom IQWiG angeregt – wäre daher keine gute Idee. Sie würde zu unnötigen Doppelbewertungen führen. Zudem ist nach Auffassung der ATSE der methodische Bewertungsansatz des IQWiG weder wissenschaftstheoretisch noch praktisch für alle Orphan Drugs geeignet. Er berücksichtigt weder die praktischen Probleme der Evidenzgenerierung ausreichend noch kalkuliert er die besonders gravierenden Folgen falsch negativer Bewertungen bei Orphan Drugs mit ein. Daher sind die vom IQWiG formulierten Thesen zu Orphan Drugs („Zusatznutzen ist nur fiktiv, nur eine volle AMNOG-Nutzenbewertung kann den Zusatznutzen erfassen und AMNOG-Ziele auch bei ODs verwirklichen, etc.“) nach Auffassung der ATSE nicht zutreffend.\r\nIm Interesse einer guten Versorgung von Patientinnen und Patienten mit seltenen Erkrankungen mit Orphan Drugs und zur Förderung weiterer dringend notwendiger Innovationen in diesem Bereich ist es vielmehr notwendig, die Umsatzgrenze wieder auf 50 Mio. € anzuheben und auf Basis des Apothekeneinkaufspreises zu berechnen. Zudem sollte die AMNOG-Bewertungsmethodik für Orphan Drugs oberhalb der 50 Mio. € Grenze flexibilisiert werden. Hierzu erarbeitet der vfa gerade im Rahmen des Konzepts „AMNOG 2025“ methodische Vorschläge für besondere Therapiesituationen, auf die hier verwiesen werden soll.\r\n7\r\nÜber uns\r\nDie Arbeitsgemeinschaft Therapie Seltene Erkrankungen (ATSE) setzt sich seit Jahren für die Erforschung und Entwicklung von Arzneimitteln zur Behandlung von seltenen Erkrankungen, sogenannte Orphan Drugs, ein. Das Ziel der ATSE ist es, die Gesellschaft und die Politik über die Besonderheiten von Orphan Drugs aufzuklären, um damit die Versorgungssituation von Patientinnen und Patienten in Deutschland stetig zu verbessern.\r\nKontakt\r\nATSE-Sekretariat\r\nRPP Deutschland GmbH\r\nDorotheenstraße 37, 10117 Berlin\r\nseltene-erkrankungen@atse.de\r\n+49 (0) 30 84 71 20 420\r\n8\r\nAnhang\r\nWarum es bei Orphan Drugs geringerer Anforderungen an die Evidenz bedarf, um einen Zusatznutzen auszusprechen, wird sehr deutlich, wenn konkrete Beispiele aus der Bewertungspraxis des AMNOG betrachtet werden.\r\nBeispiel Olipudase alfa (Xenpozyme®)\r\nBei Olipudase alfa (Xenpozyme®) wurde trotz OD-Status eine RCT durchgeführt. Das ist in Ausnahmefällen auch bei Orphan Drugs möglich. Es ist aber eben nicht die Regel. Bei ODs sind aber RCTs naturgemäß klein (d.h. wenig Patientinnen und Patienten). Das IQWiG sagt, das würde es akzeptieren. In der Praxis zeigt sich aber, dass in verschiedenen Orphan-Verfahren mit einer begrenzten Anzahl an Studienteilnehmenden die Aussagekraft der Studienergebnisse herabgestuft wurde. Dies führte dazu, dass lediglich ein nicht-quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt werden konnte, wie beispielsweise im Fall von dem Wirkstoff Olipudase alfa.\r\nBeispiel Vosoritid (Voxzogo®)\r\nAls weiteres Beispiel gilt der Wirkstoff Vosoritid, der zur Behandlung von Achondroplasie zugelassen ist, einer seltenen Erkrankung, die bei Patientinnen und Patienten ab 4 Monaten, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind, zu disproportioniertem Kleinwuchs führt9. Das IQWiG bewertete Vosoritid zweimal innerhalb kurzer Zeit: Zum einen aufgrund des Überschreitens der 30-Millionen-Umsatzschwelle und zum anderen wegen einer Indikationserweiterung (Einsatz bereits ab einem Alter von 4 Monaten statt zuvor 2 Jahren), wobei die letzte Bewertung bis Mitte Mai 2024 lief 10,11.\r\nIn der ersten Bewertung erkannte das IQWiG an, dass Vosoritid das Längenwachstum fördert, wobei der Effekt sich über die Jahre akkumuliert12. Trotz positiver Einschätzungen für die Datenlage von zwei RCTs stufte das IQWiG den Zusatznutzen lediglich als „nicht quantifizierbar\" ein, da die endgültige Körpergröße der Patientinnen und Patienten derzeit nicht abzuschätzen sei.\r\nIn der zweiten Bewertung, die die Indikationserweiterung betrachtet, isolierte das IQWiG die Altersspanne zwischen 4 Monaten und 2 Jahren. Obwohl Langzeitdaten über 7 Jahre zeigten, dass der Effekt auf das Längenwachstum sich über die Jahre akkumulierte und ein früher Therapiestart die besten Ergebnisse erzielte, folgerte das IQWiG, dass die Ableitung eines Zusatznutzens für diese Altersgruppe nicht durch ausreichende Daten gestützt sei13. Diese Schlussfolgerung widerspricht der Entscheidung der European Medicines Agency (EMA), die basierend auf denselben Daten eine Zulassung für Kinder zwischen 4 Monaten und 2 Jahren aussprach und den Orphan Drug Status gewährte.\r\n9 European Medicines Agency (EMA) (2023). Voxzogo. Abgerufen am 23.04.2024 unter: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/voxzogo\r\n10 Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) (2024). Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Vosoritid (Neubewertung wegen Überschreitung der 30 Mio-€-Umsatzgrenze: Achondroplasie, ≥ 2 Jahre). Abgerufen am 23.04.2024 unter: https://www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/992/\r\n11 G-BA (2024). Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Vosoritid (Neues Anwendungsgebiet: Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre). Abgerufen am 23.04.2024 unter: https://www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/1018/\r\n12 IQWiG (2023). Vosoritid bei Achondroplasie: Hinweis auf Zusatznutzen für Kinder ab zwei Jahren. Abgerufen am 23.04.2024 unter: https://www.iqwig.de/presse/pressemitteilungen/pressemitteilungen-detailseite_106944.html\r\n13 IQWiG (2024). Vosoritid (Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V. Abgerufen am 23.04.2024 unter: https://www.g-ba.de/downloads/92-975-7193/2023-12-01_Nutzenbewertung-IQWiG_Vosoritid_D-1008.pdf\r\n9\r\nBeispiel CAR-T-Zelltherapien\r\nCAR-T-Zelltherapien, die heute i.d.R. Orphan Drugs sind oder bei seltenen Erkrankungen zum Einsatz kommen, stellen eine Durchbruchsinnovation dar, die Hoffnung geben in manchen Indikationen die Krebserkrankung eines Teils der Patientinnen und Patienten, die sonst i.d.R. nach wenigen Monaten verstorben wären, zu heilen. Dennoch wurden die Zusatznutzen der CAR-T-Zelltherapien BREYANZI® (Lisocabtagen maraleucel) und YESCARTA® (Axicabtagen-Ciloleucel) in einigen Indikationen14 als nicht belegt eingeschätzt. Die Ergebnisse der vorgelegten einarmigen Studien seien nach Auffassung von G-BA und IQWiG für die Bewertung des Zusatznutzens nicht geeignet, da sie keinen Vergleich gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ermöglichten. Die vorgelegten indirekten Vergleiche seien aufgrund einer fehlenden Vergleichbarkeit der jeweiligen Patientinnen- und Patientenpopulationen, sowie durch relevante Unterschiede zwischen den Studiendesigns der Studien zu den CAR-T-Zelltherapien mit erheblichen Unsicherheiten behaftet und nicht für die Nutzenbewertung geeignet. Dem gegenüber äußerte sich Prof. Glaß von der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Hämatopoetische Stammzelltransplantation und Zelluläre Therapie e. V. (DAG-HSZT) und Chefarzt der Klinik für Hämatologie und Stammzellentransplantation am Helios Klinikum Berlin-Buch in der AMNOG-Anhörung zu einem der hier beispielhaft genannten Produkte wie folgt: „Komparative Studien mit CAR-T-Zell-Therapien […] und den klassischen Immun-Chemotherapien wird es auch in Zukunft nicht geben, weil solche Studien von keiner Ethikkommission akzeptiert werden würden. Sie können kurative Therapien mit einem Potenzial von 30 bis 40 Prozent Langzeitüberleben nicht in Beziehung zu Therapien setzen, bei denen bisher eben kein Langzeitüberleben darstellbar war, weder in Real-World-Analysen noch in Studien [...]. Man muss sich bei dieser Fragestellung mit dem an Evidenz begnügen, was jetzt zur Verfügung steht.“ Es besteht hier die Gefahr, dass aufgrund der negativen G-BA-Bewertung Erstattungsbeträge zustande kommen, die unterhalb des nutzenadäquaten Niveaus liegen mit daraus folgenden Risiken für die Patientinnen- und Patientenversorgung und die Innovationsanreize.\r\nBeispiel Spesolimab (Spevigo®)\r\nEin weiteres Beispiel für überzogene Evidenz-Anforderungen ist Spesolimab (Spevigo®). Dies ist die erste zielgerichtete zugelassene Therapie zur Behandlung von akuten Verschlechterungen der Generalisierten Pustulösen Psoriasis (GPP) - einer systemischen, potenziell lebensbedrohlichen, seltenen Hauterkrankung. International wurde Spevigo® mehrfach als besondere Innovation ausgezeichnet, ist u.a. in den USA, China und der EU zugelassen und stellt für die betroffenen Patientinnen und Patienten einen bedeutenden Therapiedurchbruch dar. In seinem Beschluss zur Nutzenbewertung am 20.7.2023 hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) für Spevigo® keinen Zusatznutzen anerkannt. Auch das IQWiG hat in seiner Nutzenbewertung keinen Zusatznutzen anerkannt. Hintergrund ist, das Spevigo® zwar für eine schwere seltene Erkrankung zum Einsatz kommt, aber nicht über den Orphan Drug Status verfügt. Das Beispiel verdeutlicht, mit welchen Konsequenzen Hersteller rechnen müssen, deren Orphan Drug die 30 Mio. € Grenze überschreitet. Als Konsequenz dieser Entscheidung hat der Hersteller sich entschieden, Spevigo® vom deutschen Markt zu nehmen. Die Entscheidung des G-BA gegen Spevigo® ist aus Sicht des Herstellers ein weiterer Beleg dafür, dass sich der starre Nutzenbewertungsprozess in Deutschland nicht am Patientinnen- und\r\n14 Hier einschlägige Indikationen von BREYANZI®: Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom, primär mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom und follikuläres Lymphom Grad 3B, nach ≥ 2 Vortherapien; BREYANZI wird für seltene Erkrankungen eingesetzt, es hat jedoch nicht den Orphan Drug Status. Und von YESCARTA®: Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom und primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom, nach mind. 2 Vortherapien; YESCARTA hat die 30 Mio. € Umsatzgrenze überschritten.\r\n10\r\nPatientenbedarf orientiert. Das System verhindert den Zugang zu innovativen, hochwirksamen Therapien und gefährdet die Versorgung der Patientinnen und Patienten hierzulande. Das Nutzenbewertungssystem müsse, so das Unternehmen weiter, dringend geändert werden. Vor allem für neuartige Therapien und im Bereich seltener Erkrankungen bedarf es im Nutzenbewertungsprozess mehr Spielraum und Flexibilität, damit es nicht zur kategorischen Ablehnung verfügbarer Evidenz kommt. Dieser Bewertung kann sich die ATSE nur anschließen.\r\nBeispiel Midostaurin\r\nMidostaurin ist einer der ersten Wirkstoffe, an dem die Folgen der Absenkung der Orphan Drug Grenze von 50 auf 30 Mio. € zu beobachten sind. Midostaurin, ein Wirkstoff, der für die akute myeloische Leukämie mit einer bestimmten Genmutation (FLT3-Mutation) zugelassen ist, bekam bei der Zusatznutzenbewertung des G-BA im Jahr 2018 einen „beträchtlichen“ Zusatznutzen zugewiesen. Nach Überschreitung der Umsatzschwelle von 30 Millionen Euro wurde der Wirkstoff nun erneut vom G-BA bewertet. Diesmal wurde kein Zusatznutzen vergeben mit der Begründung, dass der Therapiestandard, zu dem Midostaurin selbst zählt, sich seit der ersten Bewertung weiterentwickelt habe. In einer Pressemitteilung des G-BA vom 02.05.2024 bekräftigt Prof. Josef Hecken, unparteiischer Vorsitzender des G-BA, dass Midostaurin, kombiniert mit einer Chemotherapie, auch heute noch den aktuellen Therapiestandard bei der Indikation darstelle und trotzdem könne bei der erneuten Bewertung “bedauerlicherweise” kein Zusatznutzen abgebildet werden15. Der G-BA sieht sich also nicht in der Lage, einem Präparat, welches er selbst als Therapiestandard ansieht und dass daher logisch einen Zusatznutzen haben muss, einen Zusatznutzen nach seiner Bewertungsmethodik zu gewähren. Der G-BA beurteilt das Präparat wissentlich als falsch negativ und begeht somit sehenden Auges einen β-Fehler. Dieser Widerspruch zeigt erneut, dass die AMNOG-Methodik für die Bewertung von Orphan Drugs nicht geeignet ist und sich damit der „echte“ Zusatznutzen nicht abbilden lässt. Hier gerät die Methodik zum Selbstzweck.\r\n15 G-BA (2024). Behandlung der akuten myeloischen Leukämie: G-BA kann Wirkstoff Midostaurin keinen Zusatznutzen mehr bescheinigen. Abgerufen am 24.05.2024 unter: https://www.g-ba.de/presse/pressemitteilungen-meldungen/1184/"},"recipientGroups":[{"recipients":{"parliament":[{"code":"RG_BT_MEMBERS_OF_PARLIAMENT","de":"Mitglieder des Bundestages","en":"Members of parliament"}],"federalGovernment":[]},"sendingDate":"2024-10-07"}]},{"regulatoryProjectNumber":"RV0003488","regulatoryProjectTitle":"Anhebung bzw. Aufhebung der Umsatzschwelle für Orphan Drugs im AMNOG-Bewertungsprozess","pdfUrl":"https://www.lobbyregister.bundestag.de/media/27/56/455169/Stellungnahme-Gutachten-SG2502110008.pdf","pdfPageCount":1,"text":{"copyrightAcknowledgement":"Die grundlegenden Stellungnahmen und Gutachten können urheberrechtlich geschützte Werke enthalten. Eine Nutzung ist nur im urheberrechtlich zulässigen Rahmen erlaubt.","text":"Innovation stärken, Versorgung sichern: Positionierung der ATSE zur Bundestagswahl 2025\r\nIn diesem Papier skizziert die Arbeitsgemeinschaft Therapie Seltene Erkrankungen (ATSE), die sich grundsätzlich für gute Rahmenbedingungen zur Forschung und Entwicklung (F&E) von Arzneimitteln zur Behandlung von seltenen Erkrankungen, sogenannte Orphan Drugs, einsetzt, die für sie relevanten Themen in der kommenden Legislaturperiode.\r\nUm das im europäischen Vergleich bisher gute Versorgungsniveau mit Orphan Drugs in Deutschland aufrechtzuerhalten, muss sichergestellt werden, dass global agierende pharmazeutische Unternehmen und hiesige Forschungseinrichtungen bestmögliche Rahmenbedingungen vorfinden. Es gilt, Strukturen zu modernisieren, dem medizinischen Fortschritt anzupassen und die Besonderheiten von Orphan Drugs – die speziell für kleine Patientengruppen mit oftmals langer Leidensgeschichte entwickelt werden – darin abzubilden. Zusätzliche Effekte von verlässlichen Konditionen sind die Stärkung des Pharmastandortes Deutschland mit tausenden Arbeitsplätzen, signifikanter Wertschöpfung und positiven Effekten für das Sozialversicherungssystem.\r\nDafür möchte die ATSE die folgenden Punkte in die politische Diskussion einbringen:\r\n❖\r\nFür die Berechnung der Umsatzschwelle muss dem Ziel entsprechend der Nettoumsatz des pharmazeutischen Unternehmers innerhalb der GKV anstelle des Apothekenverkaufspreises (inkl. aller Zuschläge) maßgeblich sein. Der Nettoverkaufspreis spiegelt den wahren Umsatz der pharmazeutischen Unternehmen wider und ist deshalb angemessen. Darüber hinaus muss die willkürlich gegriffene Schwelle, die den Nutzen in Abhängigkeit vom Umsatz stellt und grundsätzlich innovationsfeindlich ist, wieder von 30 auf 50 Mio. EUR angehoben werden. So könnte der intendierten Förderung der Orphan Drugs Rechnung getragen und der Zugang zu wichtigen Therapieoptionen weiterhin gesichert werden.\r\n❖\r\nSeit einigen Jahren zeigt sich, dass der Nutzenbewertungsprozess des Arzneimittelmarkt-Neuordnungsgesetzes (AMNOG) dem medizinischen Fortschritt zunehmend nicht mehr gewachsen ist. Der „One size fits all“-Ansatz des AMNOG wird den besonderen Therapiesituationen bei seltenen Erkrankungen oft nicht gerecht. Aus diesem Grund müssen die Evidenzanforderungen an Orphan Drugs angepasst werden: Statt oberhalb der Umsatzschwelle die Existenz von randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) zur Voraussetzung für die Gewährung eines Zusatznutzens zu machen, sollte die bestverfügbare Evidenz in der Nutzenbewertung bewertet werden.\r\n❖\r\nDie Anwendung der sogenannten „Leitplanken“ im AMNOG-Prozess, die mit dem GKV-Finanzstabilisierungsgesetz (GKV-FinStG) eingeführt wurden, sollten bei Arzneimitteln gegen seltene Erkrankungen keine Anwendung finden. Diese sind u.a. aufgrund der Bewertungsmethodik für Therapien, die nur bei kleinen Patientengruppen Anwendung finden, ungeeignet.\r\n❖\r\nDer Kombinationsrabatt muss abgeschafft werden. Es handelt sich um eine Doppelregulierung und Doppelbelastung, die sich nicht rechtssicher umsetzen lässt. Zudem sind Orphan Drugs vom Kombinationsrabatt besonders negativ betroffen, da sich bei ihnen die Maßnahmen des GKV-FinStG besonders negativ auswirken und kumulieren können (Absenkung der Umsatzschwelle, Leitplanken, Kombinations- und Verwurfs-Rabatt)."},"recipientGroups":[{"recipients":{"parliament":[{"code":"RG_BT_FRACTIONS_GROUPS","de":"Fraktionen/Gruppen","en":"Parliamentary parties/groups"},{"code":"RG_BT_MEMBERS_OF_PARLIAMENT","de":"Mitglieder des Bundestages","en":"Members of parliament"}],"federalGovernment":[]},"sendingDate":"2024-12-06"}]},{"regulatoryProjectNumber":"RV0003488","regulatoryProjectTitle":"Anhebung bzw. Aufhebung der Umsatzschwelle für Orphan Drugs im AMNOG-Bewertungsprozess","pdfUrl":"https://www.lobbyregister.bundestag.de/media/35/81/602119/Stellungnahme-Gutachten-SG2508140013.pdf","pdfPageCount":3,"text":{"copyrightAcknowledgement":"Die grundlegenden Stellungnahmen und Gutachten können urheberrechtlich geschützte Werke enthalten. Eine Nutzung ist nur im urheberrechtlich zulässigen Rahmen erlaubt.","text":"ATSE-Stellungnahme zur IQWiG-Analyse zu Orphan Drugs: Fehlender Zusatznutzen und ungedeckter medizinischer Bedarf – oder ein IQWiG-Zirkelschluss?\r\n(Februar 2025)\r\nDie Arbeitsgemeinschaft Therapie Seltene Erkrankungen (ATSE) nimmt Stellung zur Publikation des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) vom Dezember 20241. Die Studie analysiert die Ergebnisse der AMNOG-Nutzenbewertungen für Orphan Drugs und deren Beitrag zur Deckung medizinischer Bedarfe. Die ATSE begrüßt die Auseinandersetzung mit diesem wichtigen Thema, sieht jedoch die Notwendigkeit, zentrale Punkte kritisch zu hinterfragen und zu ergänzen.\r\nZusatznutzenbewertung von Orphan Drugs\r\nDas IQWiG weist darauf hin, dass bei den meisten Orphan Drugs, die unterhalb der Umsatzgrenze von 30 Mio. € liegen und der Zusatznutzen daher gesetzlich als belegt gilt, im Rahmen der AMNOG-Bewertungen auf Basis der Indikationen ein „nicht quantifizierbarer“ Zusatznutzen festgestellt wurde. Diese Kategorie definiert jedoch, dass ein Zusatznutzen besteht, aber in seiner Ausprägung (zwischen „gering“ bis maximal „erheblich“) nicht exakt bewertet werden kann. Bei regulären Nutzenbewertungen von Orphan Drugs, nach Überschreiten der Umsatzgrenze, sei in etwa der Hälfte der Indikationen der Zusatznutzen als „nicht belegt“ eingestuft worden. Auf Basis dieser Analyse fordern die IQWiG-Autoren eine Reform der Nachweisanforderungen für die Zulassung von Orphan Drugs. Es sollten vergleichende Daten mit dem besten verfügbaren Standard der Versorgung generiert und für die Zulassung zwingend erforderlich werden, so dass die regulatorischen Evidenzanforderungen auch die Kriterien nationaler HTA (Health Technology Assessment)-Behörden wie dem IQWiG erfüllen.\r\nDiese Forderung basiert auf einem logischen Zirkelschluss (siehe auch nachfolgende Grafik): Die spezifischen Herausforderungen bei der Evidenzgenerierung für seltene Erkrankungen werden im AMNOG-Bewertungsverfahren nicht berücksichtigt. Schwere Erkrankungen mit kleinen Patientengruppen erschweren die Durchführung von Studien, insbesondere randomisierte Kontrollstudien (RCT), Vergleichstherapien fehlen häufig, und langfristige Endpunkte wie Lebensqualität oder Überlebenszeit lassen sich oft nicht kurzfristig erfassen. Das Fehlen der vom IQWiG gewünschten Evidenz liegt nicht an fehlenden Anreizen für die Schaffung derselben, sondern an den erheblichen Herausforderungen ihrer Generierung. Negative Bewertungen belegen also nicht die Notwendigkeit der Vollbewertung oder einer Reform der Nachweisforderungen auf Zulassungsebene, sondern einer Reform der Bewertungsmethodik im AMNOG inklusive Rückkehr zur Umsatzgrenze von 50 Mio. €. Das Konzept „Zukunft AMNOG“ des vfa (Verband der forschenden Arzneimittelhersteller) stellt hier einen vielversprechenden Vorschlag dar, den die ATSE für sinnvoll erachtet und unterstützt.\r\n1 Philip Kranz, Natalie McGauran, Can Ünal, Thomas Kaiser (2024). Results of health technology assessments of orphan drugs in Germany – lack of added benefit, evidence gaps, and persisting unmet medical needs. Abgerufen am 28.01.2025 unter: https://doi.org/10.1017/S026646232400062X.\r\n2\r\nDer IQWiG-Zirkelschluss (Eigene Darstellung)\r\nEin Beispiel hierfür ist Lanadelumab, ein Medikament zur Behandlung des hereditären Angioödems. Dieses erhielt bei der Erstbewertung einen „beträchtlichen Zusatznutzen“. In der späteren Vollbewertung wurde dieser nicht mehr bescheinigt2. Gleichzeitig wird das Präparat in Leitlinien als First-Line-Therapie empfohlen, da es Schwellungsanfälle präventiv verhindert und damit die Lebenssituation der Betroffenen erheblich verbessert. Dieses Beispiel verdeutlicht, dass die formale Bewertung mit der Methodik des IQWiG nicht den tatsächlichen klinischen Versorgungswert widerspiegelt.\r\nWenn die Bewertungsmethodik nicht an die Besonderheiten von Orphan Drugs angepasst oder die Orphan-Drug-Regelung im Rahmen des AMNOG gar abgeschafft würde, könnte dies gravierende Folgen für die Verfügbarkeit von Orphan Drugs in Deutschland haben. Eine im Dezember 2024 veröffentlichte Studie des vfa zeigt, dass in diesem Szenario mehr als 50% der derzeit zugelassenen Orphan Drugs vom Markt genommen werden könnten. Grund hierfür wäre, dass viele dieser Medikamente im AMNOG-Verfahren formal keinen Zusatznutzen zugesprochen bekämen, was erhebliche Auswirkungen auf die Preise und in der Folge auf die Marktverfügbarkeit nach sich ziehen würde3.\r\nUngedeckter medizinischer Bedarf und Alternativtherapien\r\nDas IQWiG stellt fest, dass zum Zeitpunkt der regulären Nutzenbewertung bei 58 % der Orphan Drugs bereits Therapien verfügbar waren. Dies sei insbesondere bei onkologischen Therapien auffällig und deute darauf hin, dass Orphan Drugs den „ungedeckten medizinischen Bedarf“ nicht adressieren würden.\r\nDiese Schlussfolgerung greift aus Sicht der ATSE zu kurz. Zum einen kann die zeitliche Verschiebung zwischen Erstbewertung und regulärer Nutzenbewertung zu einem erheblichen Bias in der IQWiG-Analyse führen, da zum Zeitpunkt der Erstbewertung oft keine zweckmäßige Vergleichstherapie (zVT) existiert, während bis zur Zweitbewertung neue Orphan Drugs zugelassen wurden oder sich das zu bewertende Orphan Drug selbst zum Therapiestandard weiterentwickelt hat (z. B. Midostaurin). Zum anderen unterstellt sie, dass mit dem Vorhandensein einer Therapie der medizinische Bedarf vollständig gedeckt sei. Das verkennt die Realität vieler seltener Erkrankungen:\r\n2 IQWiG (2021). Lanadelumab (hereditäres Angioödem) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V. Abgerufen am 28.01.2025 unter: https://www.g-ba.de/downloads/92-975-4716/2021-05-15_Nutzenbewertung-IQWIG_Lanadelumab-D-681.pdf.\r\n3 vfa (2025). Abschaffung der Orphan Drug-Regelung: Nur zu Lasten der Patientenversorgung. Abgerufen am 28.01.2025 unter: https://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/seltene-erkrankungen/abschaffung-orphan-drug-regelung-amnog.html.\r\n3\r\n•\r\nBeispiel Mukoviszidose: Obwohl es mittlerweile Medikamente gibt, die den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen, sind diese nur für bestimmte genetische Mutationen geeignet. Viele Patientinnen und Patienten bleiben weiterhin ohne wirksame Therapie4.\r\n•\r\nBeispiel neuromuskuläre Erkrankungen: Bei diesen Erkrankungen können viele Therapien lediglich das Fortschreiten verlangsamen, eine Heilung oder vollständige Symptombeseitigung bleibt jedoch oft unerreichbar5.\r\n•\r\nBeispiel Onkologie: Bei onkologischen Erkrankungen bilden Tumoren immer wieder Resistenzen und es kommt zum Progress der Erkrankung. Dann bedarf es neuer Therapien, um Patienten weiterhin erfolgreich behandeln zu können. Deshalb ist bei onkologischen Erkrankungen sehr selten mit einer Therapie der medizinische Bedarf gedeckt.\r\nJede neue, wirksame Therapie hebt den Therapiestandard und verbessert die Versorgung, bedeutet jedoch nicht zwangsläufig, dass alle medizinischen Bedarfe abgedeckt sind. Zudem gibt es erhebliche individuelle Unterschiede im Therapieansprechen, die eine Vielfalt an Behandlungsoptionen notwendig machen. Darüber hinaus wäre es dramatisch für die Patientinnen und Patienten sich bei einer Erfolgswahrscheinlichkeit zur Marktzulassung von rund 6% lediglich auf einen Wirkstoffkandidaten im Rahmen eines langwierigen klinischen Studienprogramms zu fokussieren, so wie es das IQWiG postuliert6.\r\nOrphan Drugs müssen, um von der europäischen Zulassungsbehörde den Orphan Drug Status zugesprochen zu bekommen, nachweisen, dass sie im Vergleich zur bestehenden Therapie einen Zusatznutzen („essential benefit“) haben. Damit adressiert nachweislich jedes Orphan Drug einen zuvor ungedeckten Bedarf. Forschende pharmazeutische Unternehmen tragen damit entscheidend zur Verbesserung der Versorgung bei. Dies zeigt, wie wichtig es ist, diese Innovationen angemessen zu würdigen und weiter zu fördern.\r\n4 Mukoviszidose e.V. (2025). Therapie der Mukoviszidose. Abgerufen am 28.01.2025 unter: https://www.muko.info/mukoviszidose/therapie-der-mukoviszidose.\r\n5 Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke e.V. Neuromuskuläre Erkrankungen im Überblick. Abgerufen am 28.01.2025 unter: https://www.dgm.org/muskelerkrankungen.\r\n6 Wong, Siah, Lo (2019). Estimation of clinical trial success rates and related parameters. Abgerufen am 04.02.2025 unter: https://academic.oup.com/biostatistics/article/20/2/273/4817524."},"recipientGroups":[{"recipients":{"parliament":[{"code":"RG_BT_MEMBERS_OF_PARLIAMENT","de":"Mitglieder des Bundestages","en":"Members of parliament"}],"federalGovernment":[]},"sendingDate":"2025-07-17"}]},{"regulatoryProjectNumber":"RV0003489","regulatoryProjectTitle":"Abschaffung der AMNOG-Leitplanken","pdfUrl":"https://www.lobbyregister.bundestag.de/media/14/39/300868/Stellungnahme-Gutachten-SG2406170029.pdf","pdfPageCount":6,"text":{"copyrightAcknowledgement":"Die grundlegenden Stellungnahmen und Gutachten können urheberrechtlich geschützte Werke enthalten. Eine Nutzung ist nur im urheberrechtlich zulässigen Rahmen erlaubt.","text":"Position der Arbeitsgemeinschaft Therapie Seltene Erkrankungen (ATSE) zum Strategiepapier der Bundesregierung zur „Verbesserung der Rahmenbedingungen für den Pharmabereich in Deutschland“\r\nDie Arbeitsgemeinschaft Therapie Seltene Erkrankungen (ATSE) setzt sich für gute Rahmenbedingungen zur Erforschung und Entwicklung (F&E) von Arzneimitteln zur Behandlung von seltenen Erkrankungen, sogenannte Orphan Drugs, ein. Ziel der ATSE ist es, über die Besonderheiten von Orphan Drugs aufzuklären und die Versorgungssituation von Patientinnen und Patienten sowie deren Angehörigen in Deutschland stetig zu verbessern.\r\nDie pharmazeutische Industrie ist ein bedeutender und führender Sektor der deutschen Wirtschaft, dessen Stärke langfristig die Gesundheitsversorgung und den Wirtschaftsstandort maßgeblich beeinflusst. Vor diesem Hintergrund ist es besorgniserregend, dass der pharmazeutische Forschungs- und Entwicklungsstandort Deutschland global, insbesondere aber auch im Vergleich zu anderen europäischen Standorten, durch politische Entscheidungen bzw. den Mangel an innovationspolitischen Initiativen zusehends an Wettbewerbsfähigkeit verliert. Vor diesem Hintergrund begrüßt die ATSE das Engagement der Bundesregierung mit dem Strategiepapier zur „Verbesserung der Rahmenbedingungen für den Pharmabereich in Deutschland“ die Wettbewerbsfähigkeit der Branche zu stärken.\r\nIm Folgenden wird zu ausgewählten Vorhaben aus dem Strategiepapier Stellung bezogen, die direkten Einfluss auf das Innovationsmodell für Arzneimittel gegen seltene Erkrankungen haben. Damit möchte die ATSE einen aktiven Beitrag für eine erfolgreiche Umsetzung der Pharmastrategie und das Erreichen der damit verfolgten Ziele der Bundesregierung leisten.\r\nMangelhafte Änderungen am AMNOG als Gefahr für Orphan Drugs\r\n(Strategiepapier, Vorhabenbereich 7)\r\nZwar bestanden in den vergangenen Jahren hinsichtlich des Marktzugangs, der Erstattung, der Nutzenbewertung sowie der Preisbildung von neuen Arzneimitteln einigermaßen stabile Rahmenbedingungen in Deutschland. Allerdings zeigte sich bereits in den letzten Jahren, dass der Nutzenbewertungsprozess des Arzneimittelmarkt-Neuordnungsgesetzes (AMNOG) dem medizinischen Fortschritt zunehmend nicht mehr gewachsen ist. Die vielfältigen Bemühungen der forschenden Pharmaindustrie haben in den letzten Jahren erfreulicherweise zu mehr Zulassungen von Orphan Drugs geführt. Durch die Zunahme an Orphan Drugs, Gen- und Zelltherapien und dem Trend zur Präzisionsmedizin, stoßen die klassischen Pfade der Evidenzgenerierung jedoch häufiger an Grenzen. Für solche Therapien braucht es ein offeneres und flexibleres AMNOG. Das Inkrafttreten des GKV-Finanzstabilisierungsgesetzes (GKV-FinStG) Ende 2022 hat das AMNOG jedoch in die genau gegenteilige Richtung verändert. Statt dem notwendigen mehr, gibt es jetzt weniger Flexibilität. Die darin beschlossenen Maßnahmen führen unter anderem dazu, dass die Evidenzbesonderheiten von Orphan Drugs gegenüber „regulären“ Arzneimitteln im AMNOG noch weniger Berücksichtigung finden.\r\nDies reduziert bereits jetzt die wirtschaftliche Planbarkeit für Unternehmen, die in die langwierige und hochrisikobehaftete Erforschung und Entwicklung von Orphan Drugs investieren. Mittelfristig kann\r\n2\r\ndies auch dazu führen, dass der Zugang zu neuen, aber auch zu schon im Versorgungsalltag angekommenen Orphan Drugs, behindert wird. Zudem sind die Maßnahmen des GKV-FinStG unverhältnismäßig. Die GKV-Arzneimittelausgaben sind 2022 und 2023 real gesunken. Die Gesetzesbegründung einer „dynamischen Kostenentwicklung\" war daher unzutreffend. Wenn die pharmazeutische Industrie als eine Schlüsselindustrie Deutschlands gesehen wird, ist es entscheidend, stabile und planbare Rahmenbedingungen auch bei der Erstattung zu schaffen, die nicht zu Lasten des Anspruchs auf eine adäquate und am medizinischen Fortschritt ausgerichtete Gesundheitsversorgung von Menschen mit seltenen Erkrankungen gehen. Zwar geht die Bundesregierung mit dem vorgelegten Strategiepapier einen wichtigen ersten Schritt, dennoch sind die darin vorgebrachten Ansätze bei weitem nicht ausreichend, um den sehr besonderen Anforderungen bei Orphan Drugs gerecht zu werden.\r\nEvaluation der AMNOG-Reformen durch das GKV-FinStG\r\nBeim AMNOG-Verfahren handelt es sich um einen mindestens einjährigen Prozess. Von der Dossier-Einreichung bis zum vereinbarten Erstattungsbetrag bzw. (ggf. notwendigen) Schiedsstellenentscheidung vergehen formal 12-15 Monate. In der Praxis verlängert sich dieser Zeitrahmen regelmäßig. Mit Blick auf die vergangenen Monate zeigt sich, dass seit dem Inkrafttreten des GKV-FinStG fast kein Arzneimittel den vollständigen Prozess durchlaufen hat. Nur wenige Orphan Drugs haben einen Nutzenbewertungsbeschluss unter der neuen Rechtslage erhalten.\r\nWie im Evaluationsbericht des Bundesministeriums für Gesundheit (BMG) bereits dargestellt, greift der Evaluationszeitraum zu kurz für eine abschließende Bewertung, insbesondere im Hinblick auf die Absenkung der Umsatzschwelle für Orphan Drugs von 50 auf 30 Millionen Euro (Bundestag 2024). Die ATSE fordert daher, dass das BMG die Folgen des GKV-FinStG auf den AMNOG-Prozess auch in Zukunft weiter aufmerksam beobachtet. Die angekündigte Fortführung „in Form einer externen Evaluation“ in 2024 kann dabei nur ein erster Schritt sein und sollte unbedingt unter Beteiligung der betroffenen Stakeholder, insbesondere auch von Patientenvertretungen und der pharmazeutischen Industrie, umgesetzt werden. Zudem betrifft die Gesetzesänderung insbesondere Entscheidungen der Arzneimittelhersteller, zukünftig in die F&E von Orphan Drugs zu investieren. Auswirkungen des GKV-FinStG auf diese Entscheidungen können zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht abschließend und nur im Dialog mit Arzneimittelherstellern bewertet werden.\r\nBereits heute gibt es Indizien dafür, dass das GKV-FinStG im Zusammenspiel mit der unflexiblen AMNOG-Methodik für viele Orphan Drugs zu Problemen führt, die einen verspäteten oder ausbleibenden Zugang bedeuten könnten. Ein drastisches Beispiel dafür sind zwei CAR-T-Zelltherapien, die zwar vielversprechende Heilungschancen für einige Krebspatientinnen und -patienten bieten, die aufgrund der vom G-BA an die Evidenzgenerierung angelegten methodischen Ansprüche jedoch den Zusatznutzen abgesprochen bekommen haben.1 Ebenso ist eine Therapie für die seltene Erkrankung der Generalisierten Pustulösen Psoriasis, mit ähnlichen Herausforderungen konfrontiert. Zwar ist die Therapie für eine seltene Erkrankung indiziert, hält aber keinen Orphan Drug Status. Daher wurde die Therapie im AMNOG-Verfahren wie ein „reguläres“ Arzneimittel für verbreitete Indikationen behandelt. In der Folge kam der G-BA zum Ergebnis – kein Zusatznutzen. Das Präparat wurde vom Hersteller vom Markt genommen (Ärzteblatt 2023). Diese Fälle verdeutlichen die ernsthafte\r\n1 Tatsächlich sind beide Therapien ein Beispiel dafür, dass das AMNOG derzeit ethische Grenzen der Datengenerierung nicht akzeptieren möchte und nicht bereit ist die Bewertungsmethodik diesen Beschränkungen anzupassen. Unzureichend sind hier nicht die Studiendaten, sondern die Bewertungsmethodik.\r\n3\r\nProblematik eines starren Nutzenbewertungssystems in Deutschland, das den Zugang zu innovativen Therapien für seltenen Erkrankungen mit als auch ohne Orphan Drug Status behindert und die Versorgung betroffener Patientinnen und Patienten gefährdet (für weitere Informationen, siehe Anhang).\r\nSpeziell für Orphan Drugs bedarf es einer Rückkehr zur Umsatzgrenze von 50 Mio. €. Grundsätzlich ist eine Flexibilisierung der AMNOG-Methodik notwendig, um besonderen Therapiesituationen gerecht zu werden. Es sollte aus Sicht der ATSE nicht gewartet werden, bis die negativen Folgen unübersehbar eingetreten und empirisch leicht nachweisbar sind. Die hier aufgezeigten Beispiele zeigen ausreichend, welche Folgen das innovationsfeindliche GKV-FinStG und das reformbedürftige AMNOG hat. Mit dem Konzept AMNOG 2025 des vfa liegt eine Blaupause für eine innovationsfreundliche Reform des AMNOG vor (vfa 2023).\r\nSachgerechte Berechnung mit Nettoumsatzschwelle\r\nDarüber hinaus sollte fortan die Umsatzschwelle für Orphan Drugs nicht mehr am Apothekenverkaufspreis gemessen werden. Dieser enthält mit Mehrwertsteuer und Handelszuschlägen Preiselemente, welche nicht im Regelungskreis zwischen Krankenkassen und pharmazeutischen Unternehmen liegen. Auch in der Berechnung der Umsatzschwelle im stationären Bereich wird fälschlicherweise die Umsatzsteuer angesetzt, obwohl Arzneimittel, die vom Arzt im Rahmen der Behandlung abgegeben werden, steuerfrei sind. Um Änderungen in diesen Preiselementen neutral zu gestalten sowie gesetzliche und freiwillige Rabatte des pharmazeutischen Unternehmens an die gesetzlichen Krankenkassen zu berücksichtigen, sollte in Zukunft der Nettoumsatz des pharmazeutischen Unternehmers innerhalb der GKV maßgeblich sein für die Umsatzschwelle.\r\nAbsenkung des Herstellerabschlags\r\nDie Absenkung des Herstellerrabatts von 16% auf 7% in 2014 zeigte nicht nur eine erhebliche Entlastung für pharmazeutische Unternehmen. Auch volkswirtschaftlich war diese Maßnahme positiv, denn die Erhöhung des Herstellerrabatts um 1€ verursacht 2-3€ volkswirtschaftliche Einkommensverluste und Minderinvestitionen2. Um langfristig Investitionsanreize für Orphan Drugs zu steigern und die Patientenversorgung von Menschen mit seltenen Erkrankungen weiter zu verbessern, schlägt die ATSE vor, Orphan Drugs von der Abführung des Herstellerabschlags grundsätzlich auszunehmen.\r\nNotwendigkeit regulatorischer Anreize auch auf europäischer Ebene\r\n(Strategiepapier, Vorhabenbereich 5)\r\nDie ATSE begrüßt die Initiative der Bundesregierung attraktive Rahmenbedingungen für F&E in der EU zu schaffen und einen guten Zugang für Patientinnen und Patienten zu neuen Arzneimitteln zu gewährleisten. Dabei sollte allerdings beachtet werden, dass mit dem aktuellen Kommissionsentwurf zur EU Pharmaceutical Legislation vom 26. April 2023 eine adäquate Versorgung von Menschen mit seltenen Erkrankungen nicht sichergestellt werden kann. Trotz vieler guter Ansätze sorgt ein Teil der Regelungen nicht für positive Impulse bei der F&E von Orphan Drugs, sondern droht vielmehr das\r\n2 Dr. Schneider M. (2022). Gesamtwirtschaftliche und gesundheitswirtschaftliche Auswirkungen der Rabatte auf pharmazeutische Produkte – Gutachten für die Pharmainitiative Bayern. Aufgerufen am 25.01.2024 via https://www.pharmainitiative-bayern.de/wp-content/uploads/sites/5/2022/03/basys_gutachten_rabatte_23feb2022.pdf\r\n4\r\nPotential zu beschränken (siehe Position der ATSE zur EU Pharmaceutical Legislation). Die ATSE unterstützt die Haltung der Bundesregierung, die einer Verkürzung des Unterlagenschutzes kritisch gegenübersteht.\r\nAus Sicht der ATSE sollte die Bundesregierung die Ablehnung der Verkürzung des Unterlagenschutzes auch auf die von der EU-Kommission vorgeschlagene Verkürzung der Marktexklusivität für Orphan Drugs ausdehnen. Die Folgen der geplanten Verkürzung der Marktexklusivität wirken im Bereich der Orphan Drugs analog der Verkürzung des Unterlagenschutzes für den Gesamtmarkt. Sie schwächt den Schutz geistigen Eigentums im Bereich der Arzneimittel für seltene Erkrankungen und vermindert so die Anreize in die Forschung und Entwicklung von Orphan Drug zu investieren. Die europäische Orphan Drug Gesetzgebung war für die Patientinnen und Patienten mit seltenen Erkrankungen ein großer Erfolg. Dennoch bleibt noch viel zu tun. Nach wie vor fehlen für rund 90 Prozent der seltenen Erkrankungen Therapien. Es gibt daher keinen Grund, hier die Anreize zu reduzieren.\r\nFazit\r\nDas vorliegende Strategiepapier der Bundesregierung zur „Verbesserung der Rahmenbedingungen für den Pharmabereich in Deutschland“ weist bereits viele gute Ansätze auf. Allerdings wurde das Thema „Orphan Drugs\" aus Sicht der ATSE in der Strategie noch nicht ausreichend verankert. Hier bedarf es spezifischer Maßnahmen, die den Besonderheiten dieser Therapien - gerade in Erstattungsfragen und Fragen des Schutzes des geistigen Eigentums - gerecht werden. Des Weiteren sind die kleinen Patientenzahlen und die methodischen Herausforderungen zu berücksichtigen. Es braucht diese spezifischen Maßnahmen, damit die Versorgung von Patientinnen und Patienten mit seltenen Erkrankungen weiter verbessert werden kann und Innovationen bei diesen auch ankommen.\r\nZiel dieses Positionspapiers ist es, die Diskussion, um die adäquate Berücksichtigung von Orphan Drugs in der Pharmastrategie der Bundesregierung mit konkreten Vorschlägen zu beleben. Die ATSE bietet sich als Gesprächspartnerin an, um den komplexen Herausforderungen der Stärkung des Pharmastandorts Deutschland zu begegnen und die Versorgung von Menschen mit seltenen Erkrankungen auch in Zukunft sicherzustellen.\r\nKontakt\r\nATSE-Sekretariat\r\nRPP Deutschland GmbH\r\nDorotheenstraße 37, 10117 Berlin\r\nseltene-erkrankungen@atse.de\r\n+49 (0) 30 84 71 20 420\r\n5\r\nAnhang\r\nDie nachfolgenden zwei Beispiele zeigen, dass das GKV-FinStG im Zusammenspiel mit der unflexiblen AMNOG-Methodik Hersteller von Orphan Drugs zum Marktrückgang zwingen könnten:\r\nCAR-T-Zelltherapien, die heute i.d.R. Orphan Drugs sind oder bei seltenen Erkrankungen zum Einsatz kommen, stellen eine Durchbruchsinnovation dar, die die Hoffnung geben in manchen Indikationen die Krebserkrankung eines Teils der Patienten, die sonst i.d.R. nach wenigen Monaten verstorben wären, zu heilen. Dennoch wurden der Zusatznutzen der CAR-T-Zelltherapien BREYANZI® (Lisocabtagen maraleucel) und YESCARTA® (Axicabtagen-Ciloleucel) in einigen Indikationen3 als nicht belegt eingeschätzt. Die Ergebnisse der vorgelegten einarmigen Studien seien nach Auffassung des G-BA für die Bewertung des Zusatznutzens nicht geeignet, da sie keinen Vergleich gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ermöglichten. Die vorgelegten indirekten Vergleiche seien aufgrund einer fehlenden Vergleichbarkeit der jeweiligen Patientenpopulationen, sowie durch relevante Unterschiede zwischen den Studiendesigns der Studien zu den CAR-T-Zelltherapien mit erheblichen Unsicherheiten behaftet und nicht für die Nutzenbewertung geeignet. Dem gegenüber äußerte sich Prof. Glaß von der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Hämatopoetische Stammzelltransplantation und Zelluläre Therapie e. V. (DAG-HSZT) und Chefarzt der Klinik für Hämatologie und Stammzellentransplantation am Helios Klinikum Berlin-Buch in der AMNOG-Anhörung zu einem der hier beispielhaft genannten Produkte wie folgt: „Komparative Studien mit CAR-T-Zell-Therapien […] und den klassischen Immun-Chemotherapien wird es auch in Zukunft nicht geben, weil solche Studien von keiner Ethikkommission akzeptiert werden würden. Sie können kurative Therapien mit einem Potenzial von 30 bis 40 Prozent Langzeitüberleben nicht in Beziehung zu Therapien setzen, bei denen bisher eben kein Langzeitüberleben darstellbar war, weder in Real-World-Analysen noch in Studien [...]. Man muss sich bei dieser Fragestellung mit dem an Evidenz begnügen, was jetzt zur Verfügung steht.“ Da die Produktionskosten von CAR-T-Zelltherapien erheblich sind, besteht hier die Gefahr, dass aufgrund der negativen G-BA Bewertung Erstattungsbeträge zustande kommen, die einen Verbleib am Markt unmöglich machen.\r\nEin weiteres Beispiel für die möglichen Folgen des GKV-FinStG auf Orphan Drugs ist Spesolimab (Spevigo®). Dies ist die erste zielgerichtete zugelassene Therapie zur Behandlung von akuten Verschlechterungen der Generalisierten Pustulösen Psoriasis (GPP) - einer systemischen, potenziell lebensbedrohlichen, seltenen Hauterkrankung. International wurde Spevigo® mehrfach als besondere Innovation ausgezeichnet, ist u.a. in den USA, China und Europa zugelassen und stellt für die betroffenen Patientinnen und Patienten einen bedeutenden Therapiedurchbruch dar. In seinem Beschluss zur Nutzenbewertung am 20.7.2023 hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) für Spevigo® keinen Zusatznutzen anerkannt. Hintergrund ist, das Spevigo® zwar für eine schwere seltene Erkrankung zum Einsatz kommt, aber nicht über den Orphan Drug Status verfügt. Das Beispiel stellt dar, was auch Herstellern passieren kann, deren Orphan Drug die 30 Mio. € Grenze überschreitet. Als Konsequenz dieser Entscheidung hat der Hersteller sich entschieden, Spevigo® vom deutschen Markt zu nehmen. Die Entscheidung des G-BA gegen Spevigo® ist aus Sicht des Herstellers ein weiterer Beleg dafür, dass sich der starre Nutzenbewertungsprozess in Deutschland nicht am Patientenbedarf orientiert. Das System verhindert den Zugang zu innovativen, hochwirksamen Therapien und\r\n3 Hier einschlägige Indikationen von BREYANZI®: Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom, primär mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom und follikuläres Lymphom Grad 3B, nach ≥ 2 Vortherapien; BREYANZI wird für seltene Erkrankungen eingesetzt, es hat jedoch nicht den Orphan Drug Status. Und von YESCARTA®: Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom und primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom, nach mind. 2 Vortherapien; YESCARTA hat die 30 Mio. € Umsatzgrenze überschritten.\r\n6\r\ngefährdet die Versorgung der Patienten hierzulande. Das Nutzenbewertungssystem müsse, so das Unternehmen weiter, dringend geändert werden. Vor allem für neuartige Therapien und im Bereich seltener Erkrankungen bräuchten im Nutzenbewertungsprozess mehr Spielraum und Flexibilität, damit es nicht zur kategorischen Ablehnung verfügbarer Evidenz kommt. Dieser Bewertung kann sich die ATSE nur anschließen."},"recipientGroups":[{"recipients":{"parliament":[{"code":"RG_BT_MEMBERS_OF_PARLIAMENT","de":"Mitglieder des Bundestages","en":"Members of parliament"}],"federalGovernment":[]},"sendingDate":"2024-05-10"}]},{"regulatoryProjectNumber":"RV0003489","regulatoryProjectTitle":"Abschaffung der AMNOG-Leitplanken","pdfUrl":"https://www.lobbyregister.bundestag.de/media/9e/00/455171/Stellungnahme-Gutachten-SG2502110009.pdf","pdfPageCount":1,"text":{"copyrightAcknowledgement":"Die grundlegenden Stellungnahmen und Gutachten können urheberrechtlich geschützte Werke enthalten. Eine Nutzung ist nur im urheberrechtlich zulässigen Rahmen erlaubt.","text":"Innovation stärken, Versorgung sichern: Positionierung der ATSE zur Bundestagswahl 2025\r\nIn diesem Papier skizziert die Arbeitsgemeinschaft Therapie Seltene Erkrankungen (ATSE), die sich grundsätzlich für gute Rahmenbedingungen zur Forschung und Entwicklung (F&E) von Arzneimitteln zur Behandlung von seltenen Erkrankungen, sogenannte Orphan Drugs, einsetzt, die für sie relevanten Themen in der kommenden Legislaturperiode.\r\nUm das im europäischen Vergleich bisher gute Versorgungsniveau mit Orphan Drugs in Deutschland aufrechtzuerhalten, muss sichergestellt werden, dass global agierende pharmazeutische Unternehmen und hiesige Forschungseinrichtungen bestmögliche Rahmenbedingungen vorfinden. Es gilt, Strukturen zu modernisieren, dem medizinischen Fortschritt anzupassen und die Besonderheiten von Orphan Drugs – die speziell für kleine Patientengruppen mit oftmals langer Leidensgeschichte entwickelt werden – darin abzubilden. Zusätzliche Effekte von verlässlichen Konditionen sind die Stärkung des Pharmastandortes Deutschland mit tausenden Arbeitsplätzen, signifikanter Wertschöpfung und positiven Effekten für das Sozialversicherungssystem.\r\nDafür möchte die ATSE die folgenden Punkte in die politische Diskussion einbringen:\r\n❖\r\nFür die Berechnung der Umsatzschwelle muss dem Ziel entsprechend der Nettoumsatz des pharmazeutischen Unternehmers innerhalb der GKV anstelle des Apothekenverkaufspreises (inkl. aller Zuschläge) maßgeblich sein. Der Nettoverkaufspreis spiegelt den wahren Umsatz der pharmazeutischen Unternehmen wider und ist deshalb angemessen. Darüber hinaus muss die willkürlich gegriffene Schwelle, die den Nutzen in Abhängigkeit vom Umsatz stellt und grundsätzlich innovationsfeindlich ist, wieder von 30 auf 50 Mio. EUR angehoben werden. So könnte der intendierten Förderung der Orphan Drugs Rechnung getragen und der Zugang zu wichtigen Therapieoptionen weiterhin gesichert werden.\r\n❖\r\nSeit einigen Jahren zeigt sich, dass der Nutzenbewertungsprozess des Arzneimittelmarkt-Neuordnungsgesetzes (AMNOG) dem medizinischen Fortschritt zunehmend nicht mehr gewachsen ist. Der „One size fits all“-Ansatz des AMNOG wird den besonderen Therapiesituationen bei seltenen Erkrankungen oft nicht gerecht. Aus diesem Grund müssen die Evidenzanforderungen an Orphan Drugs angepasst werden: Statt oberhalb der Umsatzschwelle die Existenz von randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) zur Voraussetzung für die Gewährung eines Zusatznutzens zu machen, sollte die bestverfügbare Evidenz in der Nutzenbewertung bewertet werden.\r\n❖\r\nDie Anwendung der sogenannten „Leitplanken“ im AMNOG-Prozess, die mit dem GKV-Finanzstabilisierungsgesetz (GKV-FinStG) eingeführt wurden, sollten bei Arzneimitteln gegen seltene Erkrankungen keine Anwendung finden. Diese sind u.a. aufgrund der Bewertungsmethodik für Therapien, die nur bei kleinen Patientengruppen Anwendung finden, ungeeignet.\r\n❖\r\nDer Kombinationsrabatt muss abgeschafft werden. Es handelt sich um eine Doppelregulierung und Doppelbelastung, die sich nicht rechtssicher umsetzen lässt. Zudem sind Orphan Drugs vom Kombinationsrabatt besonders negativ betroffen, da sich bei ihnen die Maßnahmen des GKV-FinStG besonders negativ auswirken und kumulieren können (Absenkung der Umsatzschwelle, Leitplanken, Kombinations- und Verwurfs-Rabatt)."},"recipientGroups":[{"recipients":{"parliament":[{"code":"RG_BT_FRACTIONS_GROUPS","de":"Fraktionen/Gruppen","en":"Parliamentary parties/groups"},{"code":"RG_BT_MEMBERS_OF_PARLIAMENT","de":"Mitglieder des Bundestages","en":"Members of parliament"}],"federalGovernment":[]},"sendingDate":"2024-12-06"}]},{"regulatoryProjectNumber":"RV0013202","regulatoryProjectTitle":"Beibehaltung der bestehenden Orphan Drug Regelungen auf EU-Ebene in der EU Pharmaceutical Legislation","pdfUrl":"https://www.lobbyregister.bundestag.de/media/07/a6/372226/Stellungnahme-Gutachten-SG2411110033.pdf","pdfPageCount":4,"text":{"copyrightAcknowledgement":"Die grundlegenden Stellungnahmen und Gutachten können urheberrechtlich geschützte Werke enthalten. Eine Nutzung ist nur im urheberrechtlich zulässigen Rahmen erlaubt.","text":"Position der Arbeitsgemeinschaft Therapie Seltene Erkrankungen (ATSE)\r\nzur EU Pharmaceutical Legislation\r\n\r\nDie Arbeitsgemeinschaft Therapie Seltene Erkrankungen (ATSE) setzt sich für gute Rahmenbedingungen zur Erforschung und Entwicklung von Arzneimitteln zur Behandlung von seltenen Erkrankungen, soge-nannte Orphan Drugs (ODs), ein. Ziel der ATSE ist es, über die Besonderheiten von ODs aufzuklären, um die Versorgungssituation von Patientinnen und Patienten sowie deren Angehörigen in Deutschland stetig zu verbessern. \r\n\r\nBisher ist diese Versorgung in Deutschland überaus gut, auch im Vergleich zu anderen EU-Staaten.  Der bisherige Fortschritt liegt in der Einführung der europäischen Orphan-Drug-Verordnung im Jahr 2000 (EG 141/2000) sowie der Orphan-Drug-Regelung im deutschen Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AM-NOG) 2011 begründet. Bis heute wurden rund 230 Medikamente in der EU zugelassen.  Dies ist eine eu-ropäische Erfolgsgeschichte, die fortgeführt werden muss, da es für ca. 95% der seltenen Erkrankungen nach wie vor keine Therapie gibt. Das Ziel aller Beteiligten sollte darin bestehen, einen attraktiven Rechts-rahmen zu schaffen, der sicherstellt, dass auch diese Patientinnen und Patienten mit häufig lebensretten-den Therapien versorgt werden können.  \r\n\r\nDer Kommissionsentwurf zur EU Pharmaceutical Legislation vom 26. April 2023 verfolgt das Ziel, durch die Überarbeitung des EU-Arzneimittelrechts den schnellen und gleichen Zugang sowie die Verfügbarkeit von Arzneimitteln in allen Mitgliedstaaten zu verbessern, effizientere Regulierungsprozesse zu etablieren und ein attraktives, innovationsfreundliches Umfeld zu schaffen. Diese Ziele unterstützt die ATSE ausdrücklich.\r\n\r\nNach einer ersten Analyse der Kommissionsvorschläge und deren Implikationen für die Erforschung und Entwicklung von Orphan Drugs, sollen im Folgenden einige Reformvorschläge herausgestellt werden, die aus Sicht der ATSE nicht nur den Zielen der Reform entgegenlaufen, sondern sogar die Versorgung von Patientinnen und Patienten mit einer seltenen Erkrankung zu erschweren drohen:\r\n\r\nMarktexklusivität für Orphan Drugs \r\nKommissionsvorschlag: Die Marktexklusivität für Orphan Drugs soll grundsätzlich im Vergleich zur bishe-rigen Regelung von zehn auf neun Jahre verkürzt werden [Verordnung Art. 71, Abs. 2 (a)]. \r\n\r\nDie ATSE ist der Ansicht, dass sich der derzeitige Rahmen für die Gewährung von Anreizen im Zusammen-hang mit der Marktexklusivität für seltene Erkrankungen (Orphan Market Exclusivity (OME)) bewährt hat und ein vorhersehbares System schafft, das Forschungsinvestitionen auch bei komplexen und seltenen Erkrankungen fördert. Gleichzeitig unterstützt sie die Idee, das derzeitige System zu modernisieren und in bestimmten Bereichen Anreize zu stärken, ohne sie an anderer Stelle zu schwächen.\r\nDie Investitionen in Forschung und Entwicklung (F&E) im Arzneimittelbereich allgemein und im Bereich der Orphan Drugs im Besonderen sind teuer, langwierig und risikoreich. Die pharmazeutische Industrie ist durch besonders lange Forschungszyklen geprägt (durchschnittlich 12-13 Jahre).  Bei Orphan Drugs treten zusätzliche Hürden aufgrund der kleinen Patientenzahl auf, wie z.B. weniger vorhandene Grundlagenfor-schung, das Identifizieren von geeigneten Patientinnen und Patienten für Studien sowie methodische Her-ausforderungen beim Studiendesign. Deshalb sind verlässliche Rahmenbedingungen und ausreichende Anreize essentiell, um positive Investitionsentscheidungen treffen zu können. Die von der Kommission vorgeschlagenen Änderungen in Bezug auf OME verringern die Investitionsanreize durch Verkürzung der Zeit der Marktexklusivität und erhöhen die ohnehin bestehenden Investitionsrisiken durch die geplanten unterschiedlichen „Konditionalitäten“ .  Diese „Konditionalitäten“ führen zu einer Anzahl unsicherer und unüberschaubarer Szenarien im Hinblick auf die Länge der Marktexklusivität bzw. des Unterlagenschutzes. Wirtschaftlich agierende Unternehmen mit längeren Planungshorizonten benötigen hingegen verlässliche und kalkulierbare Angaben. Eine wichtige Planungscharakteristik ist die grundsätzlich erwartbare Marktexklusivität für die Forschung und Entwicklung und den späteren Launch eines Arzneimittels – dies gilt insbesondere auch für Orphan Drugs. Eine Änderung der Basis-Jahre der Marktexklusivität verändert die Planung von Herstellern für die Zukunft. Pharmazeutische Hersteller besitzen in Bezug auf Organisati-onsstruktur und Kapazitätsmöglichkeiten heterogene Voraussetzungen für den Launch eines Produktes. Dabei spielt die planbare Marktexklusivität eine wichtige Rolle. Eine Reduzierung der solchen führt zu einer geringeren Incentivierung der Unternehmen. Gerade kleinere Unternehmen, die ihre F&E Investitio-nen mit Venture Capital fremdfinanzieren, sind davon besonders negativ betroffen. Laut eines von EFPIA in Auftrag gegebenen Gutachtens, das die zu erwartenden Folgen des derzeitigen Entwurfs des Pharmapa-kets einschätzt, könnte man zukünftig mit 12 % weniger Innovationen im Bereich der Orphan Drugs rech-nen.  Dies entspricht 45 weniger Orphan Drugs im Zeitraum 2020 bis 2035, die auf den Markt zugelassen werden (ausgehend von den zu erwartenden 375 Orphan Drug-Zulassungen in diesem Zeitraum seitens der EU-Kommission). Das könnte die F&E-Ausgaben in Europa um 4,5 Mrd. € reduzieren und die Position Europas bei der Erforschung und Entwicklung von, sowie mittelbar den Zugang zu, Orphan Drugs schwä-chen. \r\n\r\nAufgrund der dargestellten Herausforderungen und besonderen Rahmenbedingungen, insbesondere im Bereich der Orphan Drugs, setzt sich die ATSE dafür ein, die Marktexklusivität bei Orphan Drugs nicht zu verkürzen. Auch eine Konditionalität zur Erlangung der „alten“ Marktexklusivität von zehn Jahren hält die ATSE für nicht zielführend. Vielmehr bedarf es eher einer zusätzlichen Marktexklusivität zur Erreichung gesteckter Ziele, wie beispielsweise der Adressierung bisher ungedeckter Bedarfe.\r\n\r\nEinführung eines „hohen ungedeckten medizinischen Bedarfs“ (HUMN)\r\nKommissionsvorschlag: Sofern ein Präparat einen HUMN adressiert, beträgt die OME für dieses Präparat insgesamt zehn Jahre [Verordnung Art. 71 Abs. 2(b)].\r\n\r\nDie ATSE unterstützt einen patienten-zentrierten Ansatz zur Bewertung und Zulassung von innovativen Arzneimitteln. Eine rechtsverbindliche Definition des „hohen ungedeckten medizinischen Bedarfs“ („high unmet medical need“ (HUMN)) ist allerdings keine wirksame Lösung, um Anreize für Investitionen in be-stimmten Bereichen zu schaffen. Zum einen wird bei einer engen Definition, bei der der ungedeckte Be-darf Bereichen entspricht, in denen es keine Behandlung gibt, davon ausgegangen, dass der Bedarf der Patientinnen und Patienten gedeckt ist, sobald eine (erste) Behandlung zugelassen ist. Diese Betrach-tungsweise entspricht nicht der Realität. Um bessere Behandlungsergebnisse zu erzielen, sind oft schritt-weise Innovationen unerlässlich. Auch diese können in der Summe zu medizinischen Durchbrüchen füh-ren. Ein reiner Fokus auf Durchbruchsinnovationen ist wenig zielführend und sorgt vor dem Hintergrund, dass es für die meisten seltenen Erkrankungen noch keine Therapie gibt, nicht für die bestmögliche Ver-sorgung der Patientinnen und Patienten. \r\nZum anderen sind die (medizinischen) Bedarfe von Betroffenen dynamisch. Daher müsste jede Definition ständig überarbeitet werden, um relevant zu bleiben, was einen unverhältnismäßigen Aufwand darstellen würde. Die aktuelle Definition des Kommissionsvorschlags reicht nicht aus, um für die Hersteller verlässli-che Rahmenbedingungen zu schaffen. Eine Definition des HUMN sollte immer patientenzentriert entwi-ckelt sein.\r\nAuf dem deutschen Markt hat sich das AMNOG-Verfahren für den Zulassungsprozess von Orphan Drugs in den vergangenen gut zehn Jahren etabliert. Sollte das Konzept des HUMN auch Eingang in die Nutzenbe-wertung und Erstattungsbetragsverhandlung finden, befürchtet die ATSE, die Einführung weiterer regula-torischer Linien zu Ungunsten von pharmazeutischen Unternehmen. Dies könnte auch negative Auswir-kungen auf den Zugang von Patientinnen und Patienten zu innovativen Therapien haben.\r\n\r\nDie ATSE unterstützt den Vorstoß, Bereiche, in denen ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf vorliegt, zukünftig verstärkt in den Fokus zu nehmen. Über die Einführung des Konzepts eines HUMN wird dies allerdings nicht gelingen. Dafür bedarf es positiver Anreize, die nicht unterschiedliche Bereiche der selte-nen Erkrankungen gegeneinander ausspielen.\r\n \r\nLaunch in allen EU-Mitgliedsstaaten \r\nKommissionsvorschlag: Der Launch von Arzneimitteln in allen EU-Mitgliedstaaten innerhalb von 2-3 Jah-ren führt zu einer Verlängerung der OME um ein Jahr (Verordnung Art. 72, Abs. 1).\r\n\r\nDie ATSE unterstützt den Versuch, den Zugang für alle Patientinnen und Patienten in der EU zu verbessern. Trotz der unterschiedlichen nationalen Gegebenheiten sollten alle Beteiligten den Anspruch haben, einen Beitrag für eine Verbesserung des Zugangs zu Arzneimitteln – im besonderen Orphan Drugs – zu leisten. Jedoch wird die Verknüpfung von Zugangsanforderungen mit Innovationsanreizen den Zugang der Patien-tinnen und Patienten zu Arzneimitteln nicht verbessern. Die Vorgabe, ein Arzneimittel innerhalb von zwei oder drei Jahren nach der EU-Zulassung in allen EU-Märkten einzuführen, lässt die Tatsache außer Acht, dass die Ursache für den verzögerten Zugang in der Regel nicht bei den Herstellern liegt. \r\nDie Rahmenbedingungen eines Launches in den EU-Mitgliedstaaten sind von sehr heterogenen Gegeben-heiten geprägt. Häufig dauern die Erstattungsverfahren zu lange oder es kann keine Einigung über einen für beide Seiten akzeptablen Erstattungsbetrag erzielt werden. Darüber hinaus warten die HTA-Institutionen in bestimmten EU-Staaten die Erstattungsentscheidung in anderen EU-Märkten ab, bevor eigene Verfahren begonnen werden. Bei Arzneimitteln für seltene Erkrankungen fehlt es in kleinen Mit-gliedstaaten möglicherweise auch an der hochspezialisierten medizinischen Infrastruktur, die für die An-wendung bestimmter Therapien erforderlich ist. Außerdem kann es vorkommen, dass bei sehr seltenen Krankheiten keine Fälle existieren. Ger\r\nDoch nicht nur in kleinen EU-Ländern könnte die zeitnahe Markteinführung unrealistisch werden. Auch in Deutschland bestehen spätestens durch das 2022 verabschiedete GKV-Finanzstabilisierungsgesetz Rah-menbedingungen, die dazu führen werden, dass nicht mehr automatisch nahezu alle Präparate in Deutschland auf den Markt gebracht werden dürften.  Eine Kopplung der Verfügbarkeit in allen 27 Mit-gliedstaaten an die OME ist daher ungeeignet und verringert die Anreize, in Forschung und Entwicklung zu investieren. Der Zugang zu innovativen Therapien wird dadurch nicht für alle Mitgliedsstaaten gleichge-stellt.\r\n\r\nAndere Stakeholder, wie beispielsweise EFPIA, haben bereits alternative, besser wirksame Ansätze entwi-ckelt, z.B. das Konzept des „Equity Based Tiered Pricing“  oder eine Beantragung der Erstattung bis zu zwei Jahre nach Marktzulassung , um den Zugang zu innovativen Arzneimitteln in allen EU-Staaten zu fördern. \r\n\r\n„Global Orphan Marketing Authorization (GOMA)”\r\nKommissionsvorschlag: Möglichkeit für eine max. ein- bis zweijährige Verlängerung des OME durch die Ausweitung eines Wirkstoffes auf bis zu zwei weitere Indikationen (Verordnung Art. 72, Abs. 2).\r\n\r\nDie ATSE stimmt mit dem Ziel der EU-Kommission überein, die Entwicklung von Therapien für Patientin-nen und Patienten zu erleichtern, für die es bisher keine zugelassenen Behandlungen gibt. Die „Global Orphan Marketing Authorization (GOMA)\" – in der vorgeschlagenen Form, die den Forschungsanreiz einer Marktexklusivität auf maximal zwei zusätzliche Indikationen begrenzt – läuft im Ergebnis dem Ziel entge-gen, künftig mehr seltene Erkrankungen behandeln zu können. Einzig der Grund, dass ein Wirkstoff bei anderen seltenen Erkrankungen hilft, soll danach ein Ausschlusskriterium für die Gewährung zusätzlicher Anreize zur Erforschung des Behandlungspotentials für eine weitere seltene Erkrankung darstellen. Dies stellt aus Sicht der ATSE ein untaugliches Kriterium dar, da zum einen die so wichtigen schrittweisen Inno-vationen bei der Entwicklung von Therapien, insbesondere bei seltenen Erkrankungen, als auch mögliche Durchbruchsinnovationen ausbremst bzw. verhindert werden. Für die Patientinnen und Patienten spielt es dabei keine Rolle, ob eine Therapie ein neuer Wirkstoff ist oder ob dieser schon für eine andere Krankheit zugelassen ist. Bei Letzterem sind seltene Nebenwirkungen möglicherweise schon bekannt und Ärztinnen und Ärzte wissen bereits, worauf bei der Anwendung zu achten ist. In der Konsequenz wird für besonders vulnerable Patientengruppen das Potential möglicher Therapiemöglichkeiten – und zwar unabhängig der ohnehin schwierigen wissenschaftlichen Situation – ungenutzt bleiben.\r\nDarüber hinaus liefe diese Regelung auch den „Schlussfolgerungen des Rates [der Europäischen Union] zur Verstärkung der Ausgewogenheit der Arzneimittelsysteme in der EU und ihren Mitgliedstaaten“ von 2016 zuwider.  Darin hatten die Mitgliedsstaaten klar gefordert, die Überarbeitung der gesetzlichen Rahmenbe-dingungen voranzutreiben, „ohne die Entwicklung von Arzneimitteln, die zur Behandlung seltener Erkran-kungen erforderlich sind, zu hemmen“.\r\nFür die Behandlungssituation in Deutschland hätte die Einführung des „GOMA“ Prinzips zur Folge, dass Patientinnen und Patienten in bestimmten Bereichen passende Therapien nicht in dem Maße zur Verfü-gung gestellt werden können, wie dies theoretisch möglich wäre, da die Indikationsausweitungen und damit das volle Potential an Therapiemöglichkeiten nicht ausgeschöpft werden.\r\n\r\nDie ATSE unterstützt das Ziel, Behandlungsoptionen für so viele seltene Erkrankungen wie möglich zu ent-wickeln. Dabei ist das Prinzip der „GOMA“ nicht zielführend. Es sollte sichergestellt werden, dass Anreize ausgeweitet und nicht beschnitten sowie Indikationsausweitungen weiter gefördert werden. \r\n\r\nIm Bereich der Versorgung von Menschen mit seltenen Erkrankungen gibt es noch viel tun, da nur ein Bruchteil der Betroffenen bisher adäquat mit meist lebenswichtigen Orphan Drugs versorgt werden kann. Dabei sollten die großen Fortschritte, die seit der Einführung der Orphan-Drug-Verordnung im Jahr 2000 erzielt wurden, konsequent weitergeführt werden. Der vorliegende Entwurf der Kommission zur Phar-maceutical Legislation weist bereits viele gute Ansätze auf. Allerdings sorgt ein Teil der Regelungen nicht für positive Impulse bei der Erforschung und Entwicklung von Orphan Drugs und somit eine bessere Ver-sorgung von Patientinnen und Patienten mit seltenen Erkrankungen, sondern droht vielmehr das Potential zu beschränken. Die ATSE bietet sich im weiteren Verlauf des legislativen Prozesses als Gesprächspartnerin an, um als Teil eines ganzheitlichen Ansatzes den komplexen Herausforderungen der Neugestaltung der pharmazeutischen Gesetzgebung zu begegnen und die Versorgung von Menschen mit seltenen Erkrankun-gen auch in Zukunft sicherzustellen.\r\n"},"recipientGroups":[{"recipients":{"parliament":[],"federalGovernment":[{"department":{"title":"Bundesministerium für Wirtschaft und Klimaschutz (BMWK) (20. WP)","shortTitle":"BMWK (20. WP)","url":"https://www.bmwk.de/Navigation/DE/Home/home.html","electionPeriod":20}}]},"sendingDate":"2024-08-28"}]},{"regulatoryProjectNumber":"RV0013202","regulatoryProjectTitle":"Beibehaltung der bestehenden Orphan Drug Regelungen auf EU-Ebene in der EU Pharmaceutical Legislation","pdfUrl":"https://www.lobbyregister.bundestag.de/media/d1/bd/372228/Stellungnahme-Gutachten-SG2411110034.pdf","pdfPageCount":4,"text":{"copyrightAcknowledgement":"Die grundlegenden Stellungnahmen und Gutachten können urheberrechtlich geschützte Werke enthalten. Eine Nutzung ist nur im urheberrechtlich zulässigen Rahmen erlaubt.","text":"Position der Arbeitsgemeinschaft Therapie Seltene Erkrankungen (ATSE)\r\nzur EU Pharmaceutical Legislation\r\n\r\nDie Arbeitsgemeinschaft Therapie Seltene Erkrankungen (ATSE) setzt sich für gute Rahmenbedingungen zur Erforschung und Entwicklung von Arzneimitteln zur Behandlung von seltenen Erkrankungen, soge-nannte Orphan Drugs (ODs), ein. 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Diese Ziele unterstützt die ATSE ausdrücklich.\r\n\r\nNach einer ersten Analyse der Kommissionsvorschläge und deren Implikationen für die Erforschung und Entwicklung von Orphan Drugs, sollen im Folgenden einige Reformvorschläge herausgestellt werden, die aus Sicht der ATSE nicht nur den Zielen der Reform entgegenlaufen, sondern sogar die Versorgung von Patientinnen und Patienten mit einer seltenen Erkrankung zu erschweren drohen:\r\n\r\nMarktexklusivität für Orphan Drugs \r\nKommissionsvorschlag: Die Marktexklusivität für Orphan Drugs soll grundsätzlich im Vergleich zur bishe-rigen Regelung von zehn auf neun Jahre verkürzt werden [Verordnung Art. 71, Abs. 2 (a)]. \r\n\r\nDie ATSE ist der Ansicht, dass sich der derzeitige Rahmen für die Gewährung von Anreizen im Zusammen-hang mit der Marktexklusivität für seltene Erkrankungen (Orphan Market Exclusivity (OME)) bewährt hat und ein vorhersehbares System schafft, das Forschungsinvestitionen auch bei komplexen und seltenen Erkrankungen fördert. 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Die von der Kommission vorgeschlagenen Änderungen in Bezug auf OME verringern die Investitionsanreize durch Verkürzung der Zeit der Marktexklusivität und erhöhen die ohnehin bestehenden Investitionsrisiken durch die geplanten unterschiedlichen „Konditionalitäten“ .  Diese „Konditionalitäten“ führen zu einer Anzahl unsicherer und unüberschaubarer Szenarien im Hinblick auf die Länge der Marktexklusivität bzw. des Unterlagenschutzes. Wirtschaftlich agierende Unternehmen mit längeren Planungshorizonten benötigen hingegen verlässliche und kalkulierbare Angaben. Eine wichtige Planungscharakteristik ist die grundsätzlich erwartbare Marktexklusivität für die Forschung und Entwicklung und den späteren Launch eines Arzneimittels – dies gilt insbesondere auch für Orphan Drugs. Eine Änderung der Basis-Jahre der Marktexklusivität verändert die Planung von Herstellern für die Zukunft. Pharmazeutische Hersteller besitzen in Bezug auf Organisati-onsstruktur und Kapazitätsmöglichkeiten heterogene Voraussetzungen für den Launch eines Produktes. Dabei spielt die planbare Marktexklusivität eine wichtige Rolle. Eine Reduzierung der solchen führt zu einer geringeren Incentivierung der Unternehmen. Gerade kleinere Unternehmen, die ihre F&E Investitio-nen mit Venture Capital fremdfinanzieren, sind davon besonders negativ betroffen. Laut eines von EFPIA in Auftrag gegebenen Gutachtens, das die zu erwartenden Folgen des derzeitigen Entwurfs des Pharmapa-kets einschätzt, könnte man zukünftig mit 12 % weniger Innovationen im Bereich der Orphan Drugs rech-nen.  Dies entspricht 45 weniger Orphan Drugs im Zeitraum 2020 bis 2035, die auf den Markt zugelassen werden (ausgehend von den zu erwartenden 375 Orphan Drug-Zulassungen in diesem Zeitraum seitens der EU-Kommission). Das könnte die F&E-Ausgaben in Europa um 4,5 Mrd. € reduzieren und die Position Europas bei der Erforschung und Entwicklung von, sowie mittelbar den Zugang zu, Orphan Drugs schwä-chen. \r\n\r\nAufgrund der dargestellten Herausforderungen und besonderen Rahmenbedingungen, insbesondere im Bereich der Orphan Drugs, setzt sich die ATSE dafür ein, die Marktexklusivität bei Orphan Drugs nicht zu verkürzen. Auch eine Konditionalität zur Erlangung der „alten“ Marktexklusivität von zehn Jahren hält die ATSE für nicht zielführend. 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Diese Betrach-tungsweise entspricht nicht der Realität. Um bessere Behandlungsergebnisse zu erzielen, sind oft schritt-weise Innovationen unerlässlich. Auch diese können in der Summe zu medizinischen Durchbrüchen füh-ren. Ein reiner Fokus auf Durchbruchsinnovationen ist wenig zielführend und sorgt vor dem Hintergrund, dass es für die meisten seltenen Erkrankungen noch keine Therapie gibt, nicht für die bestmögliche Ver-sorgung der Patientinnen und Patienten. \r\nZum anderen sind die (medizinischen) Bedarfe von Betroffenen dynamisch. Daher müsste jede Definition ständig überarbeitet werden, um relevant zu bleiben, was einen unverhältnismäßigen Aufwand darstellen würde. Die aktuelle Definition des Kommissionsvorschlags reicht nicht aus, um für die Hersteller verlässli-che Rahmenbedingungen zu schaffen. Eine Definition des HUMN sollte immer patientenzentriert entwi-ckelt sein.\r\nAuf dem deutschen Markt hat sich das AMNOG-Verfahren für den Zulassungsprozess von Orphan Drugs in den vergangenen gut zehn Jahren etabliert. Sollte das Konzept des HUMN auch Eingang in die Nutzenbe-wertung und Erstattungsbetragsverhandlung finden, befürchtet die ATSE, die Einführung weiterer regula-torischer Linien zu Ungunsten von pharmazeutischen Unternehmen. Dies könnte auch negative Auswir-kungen auf den Zugang von Patientinnen und Patienten zu innovativen Therapien haben.\r\n\r\nDie ATSE unterstützt den Vorstoß, Bereiche, in denen ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf vorliegt, zukünftig verstärkt in den Fokus zu nehmen. Über die Einführung des Konzepts eines HUMN wird dies allerdings nicht gelingen. Dafür bedarf es positiver Anreize, die nicht unterschiedliche Bereiche der selte-nen Erkrankungen gegeneinander ausspielen.\r\n \r\nLaunch in allen EU-Mitgliedsstaaten \r\nKommissionsvorschlag: Der Launch von Arzneimitteln in allen EU-Mitgliedstaaten innerhalb von 2-3 Jah-ren führt zu einer Verlängerung der OME um ein Jahr (Verordnung Art. 72, Abs. 1).\r\n\r\nDie ATSE unterstützt den Versuch, den Zugang für alle Patientinnen und Patienten in der EU zu verbessern. Trotz der unterschiedlichen nationalen Gegebenheiten sollten alle Beteiligten den Anspruch haben, einen Beitrag für eine Verbesserung des Zugangs zu Arzneimitteln – im besonderen Orphan Drugs – zu leisten. Jedoch wird die Verknüpfung von Zugangsanforderungen mit Innovationsanreizen den Zugang der Patien-tinnen und Patienten zu Arzneimitteln nicht verbessern. Die Vorgabe, ein Arzneimittel innerhalb von zwei oder drei Jahren nach der EU-Zulassung in allen EU-Märkten einzuführen, lässt die Tatsache außer Acht, dass die Ursache für den verzögerten Zugang in der Regel nicht bei den Herstellern liegt. \r\nDie Rahmenbedingungen eines Launches in den EU-Mitgliedstaaten sind von sehr heterogenen Gegeben-heiten geprägt. Häufig dauern die Erstattungsverfahren zu lange oder es kann keine Einigung über einen für beide Seiten akzeptablen Erstattungsbetrag erzielt werden. Darüber hinaus warten die HTA-Institutionen in bestimmten EU-Staaten die Erstattungsentscheidung in anderen EU-Märkten ab, bevor eigene Verfahren begonnen werden. Bei Arzneimitteln für seltene Erkrankungen fehlt es in kleinen Mit-gliedstaaten möglicherweise auch an der hochspezialisierten medizinischen Infrastruktur, die für die An-wendung bestimmter Therapien erforderlich ist. Außerdem kann es vorkommen, dass bei sehr seltenen Krankheiten keine Fälle existieren. Ger\r\nDoch nicht nur in kleinen EU-Ländern könnte die zeitnahe Markteinführung unrealistisch werden. Auch in Deutschland bestehen spätestens durch das 2022 verabschiedete GKV-Finanzstabilisierungsgesetz Rah-menbedingungen, die dazu führen werden, dass nicht mehr automatisch nahezu alle Präparate in Deutschland auf den Markt gebracht werden dürften.  Eine Kopplung der Verfügbarkeit in allen 27 Mit-gliedstaaten an die OME ist daher ungeeignet und verringert die Anreize, in Forschung und Entwicklung zu investieren. Der Zugang zu innovativen Therapien wird dadurch nicht für alle Mitgliedsstaaten gleichge-stellt.\r\n\r\nAndere Stakeholder, wie beispielsweise EFPIA, haben bereits alternative, besser wirksame Ansätze entwi-ckelt, z.B. das Konzept des „Equity Based Tiered Pricing“  oder eine Beantragung der Erstattung bis zu zwei Jahre nach Marktzulassung , um den Zugang zu innovativen Arzneimitteln in allen EU-Staaten zu fördern. \r\n\r\n„Global Orphan Marketing Authorization (GOMA)”\r\nKommissionsvorschlag: Möglichkeit für eine max. ein- bis zweijährige Verlängerung des OME durch die Ausweitung eines Wirkstoffes auf bis zu zwei weitere Indikationen (Verordnung Art. 72, Abs. 2).\r\n\r\nDie ATSE stimmt mit dem Ziel der EU-Kommission überein, die Entwicklung von Therapien für Patientin-nen und Patienten zu erleichtern, für die es bisher keine zugelassenen Behandlungen gibt. Die „Global Orphan Marketing Authorization (GOMA)\" – in der vorgeschlagenen Form, die den Forschungsanreiz einer Marktexklusivität auf maximal zwei zusätzliche Indikationen begrenzt – läuft im Ergebnis dem Ziel entge-gen, künftig mehr seltene Erkrankungen behandeln zu können. Einzig der Grund, dass ein Wirkstoff bei anderen seltenen Erkrankungen hilft, soll danach ein Ausschlusskriterium für die Gewährung zusätzlicher Anreize zur Erforschung des Behandlungspotentials für eine weitere seltene Erkrankung darstellen. Dies stellt aus Sicht der ATSE ein untaugliches Kriterium dar, da zum einen die so wichtigen schrittweisen Inno-vationen bei der Entwicklung von Therapien, insbesondere bei seltenen Erkrankungen, als auch mögliche Durchbruchsinnovationen ausbremst bzw. verhindert werden. Für die Patientinnen und Patienten spielt es dabei keine Rolle, ob eine Therapie ein neuer Wirkstoff ist oder ob dieser schon für eine andere Krankheit zugelassen ist. Bei Letzterem sind seltene Nebenwirkungen möglicherweise schon bekannt und Ärztinnen und Ärzte wissen bereits, worauf bei der Anwendung zu achten ist. In der Konsequenz wird für besonders vulnerable Patientengruppen das Potential möglicher Therapiemöglichkeiten – und zwar unabhängig der ohnehin schwierigen wissenschaftlichen Situation – ungenutzt bleiben.\r\nDarüber hinaus liefe diese Regelung auch den „Schlussfolgerungen des Rates [der Europäischen Union] zur Verstärkung der Ausgewogenheit der Arzneimittelsysteme in der EU und ihren Mitgliedstaaten“ von 2016 zuwider.  Darin hatten die Mitgliedsstaaten klar gefordert, die Überarbeitung der gesetzlichen Rahmenbe-dingungen voranzutreiben, „ohne die Entwicklung von Arzneimitteln, die zur Behandlung seltener Erkran-kungen erforderlich sind, zu hemmen“.\r\nFür die Behandlungssituation in Deutschland hätte die Einführung des „GOMA“ Prinzips zur Folge, dass Patientinnen und Patienten in bestimmten Bereichen passende Therapien nicht in dem Maße zur Verfü-gung gestellt werden können, wie dies theoretisch möglich wäre, da die Indikationsausweitungen und damit das volle Potential an Therapiemöglichkeiten nicht ausgeschöpft werden.\r\n\r\nDie ATSE unterstützt das Ziel, Behandlungsoptionen für so viele seltene Erkrankungen wie möglich zu ent-wickeln. Dabei ist das Prinzip der „GOMA“ nicht zielführend. Es sollte sichergestellt werden, dass Anreize ausgeweitet und nicht beschnitten sowie Indikationsausweitungen weiter gefördert werden. \r\n\r\nIm Bereich der Versorgung von Menschen mit seltenen Erkrankungen gibt es noch viel tun, da nur ein Bruchteil der Betroffenen bisher adäquat mit meist lebenswichtigen Orphan Drugs versorgt werden kann. Dabei sollten die großen Fortschritte, die seit der Einführung der Orphan-Drug-Verordnung im Jahr 2000 erzielt wurden, konsequent weitergeführt werden. Der vorliegende Entwurf der Kommission zur Phar-maceutical Legislation weist bereits viele gute Ansätze auf. Allerdings sorgt ein Teil der Regelungen nicht für positive Impulse bei der Erforschung und Entwicklung von Orphan Drugs und somit eine bessere Ver-sorgung von Patientinnen und Patienten mit seltenen Erkrankungen, sondern droht vielmehr das Potential zu beschränken. Die ATSE bietet sich im weiteren Verlauf des legislativen Prozesses als Gesprächspartnerin an, um als Teil eines ganzheitlichen Ansatzes den komplexen Herausforderungen der Neugestaltung der pharmazeutischen Gesetzgebung zu begegnen und die Versorgung von Menschen mit seltenen Erkrankun-gen auch in Zukunft sicherzustellen.\r\n"},"recipientGroups":[{"recipients":{"parliament":[{"code":"RG_BT_MEMBERS_OF_PARLIAMENT","de":"Mitglieder des Bundestages","en":"Members of parliament"}],"federalGovernment":[]},"sendingDate":"2024-10-15"}]},{"regulatoryProjectNumber":"RV0014645","regulatoryProjectTitle":"Abschaffung des Kombinationsabschlages","pdfUrl":"https://www.lobbyregister.bundestag.de/media/15/b9/455173/Stellungnahme-Gutachten-SG2502110010.pdf","pdfPageCount":1,"text":{"copyrightAcknowledgement":"Die grundlegenden Stellungnahmen und Gutachten können urheberrechtlich geschützte Werke enthalten. Eine Nutzung ist nur im urheberrechtlich zulässigen Rahmen erlaubt.","text":"Innovation stärken, Versorgung sichern: Positionierung der ATSE zur Bundestagswahl 2025\r\nIn diesem Papier skizziert die Arbeitsgemeinschaft Therapie Seltene Erkrankungen (ATSE), die sich grundsätzlich für gute Rahmenbedingungen zur Forschung und Entwicklung (F&E) von Arzneimitteln zur Behandlung von seltenen Erkrankungen, sogenannte Orphan Drugs, einsetzt, die für sie relevanten Themen in der kommenden Legislaturperiode.\r\nUm das im europäischen Vergleich bisher gute Versorgungsniveau mit Orphan Drugs in Deutschland aufrechtzuerhalten, muss sichergestellt werden, dass global agierende pharmazeutische Unternehmen und hiesige Forschungseinrichtungen bestmögliche Rahmenbedingungen vorfinden. Es gilt, Strukturen zu modernisieren, dem medizinischen Fortschritt anzupassen und die Besonderheiten von Orphan Drugs – die speziell für kleine Patientengruppen mit oftmals langer Leidensgeschichte entwickelt werden – darin abzubilden. Zusätzliche Effekte von verlässlichen Konditionen sind die Stärkung des Pharmastandortes Deutschland mit tausenden Arbeitsplätzen, signifikanter Wertschöpfung und positiven Effekten für das Sozialversicherungssystem.\r\nDafür möchte die ATSE die folgenden Punkte in die politische Diskussion einbringen:\r\n❖\r\nFür die Berechnung der Umsatzschwelle muss dem Ziel entsprechend der Nettoumsatz des pharmazeutischen Unternehmers innerhalb der GKV anstelle des Apothekenverkaufspreises (inkl. aller Zuschläge) maßgeblich sein. Der Nettoverkaufspreis spiegelt den wahren Umsatz der pharmazeutischen Unternehmen wider und ist deshalb angemessen. Darüber hinaus muss die willkürlich gegriffene Schwelle, die den Nutzen in Abhängigkeit vom Umsatz stellt und grundsätzlich innovationsfeindlich ist, wieder von 30 auf 50 Mio. EUR angehoben werden. So könnte der intendierten Förderung der Orphan Drugs Rechnung getragen und der Zugang zu wichtigen Therapieoptionen weiterhin gesichert werden.\r\n❖\r\nSeit einigen Jahren zeigt sich, dass der Nutzenbewertungsprozess des Arzneimittelmarkt-Neuordnungsgesetzes (AMNOG) dem medizinischen Fortschritt zunehmend nicht mehr gewachsen ist. Der „One size fits all“-Ansatz des AMNOG wird den besonderen Therapiesituationen bei seltenen Erkrankungen oft nicht gerecht. Aus diesem Grund müssen die Evidenzanforderungen an Orphan Drugs angepasst werden: Statt oberhalb der Umsatzschwelle die Existenz von randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) zur Voraussetzung für die Gewährung eines Zusatznutzens zu machen, sollte die bestverfügbare Evidenz in der Nutzenbewertung bewertet werden.\r\n❖\r\nDie Anwendung der sogenannten „Leitplanken“ im AMNOG-Prozess, die mit dem GKV-Finanzstabilisierungsgesetz (GKV-FinStG) eingeführt wurden, sollten bei Arzneimitteln gegen seltene Erkrankungen keine Anwendung finden. Diese sind u.a. aufgrund der Bewertungsmethodik für Therapien, die nur bei kleinen Patientengruppen Anwendung finden, ungeeignet.\r\n❖\r\nDer Kombinationsrabatt muss abgeschafft werden. Es handelt sich um eine Doppelregulierung und Doppelbelastung, die sich nicht rechtssicher umsetzen lässt. 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